Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Платэ Н.А. -> "Физиологически активные полимеры" -> 55

Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.

Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры — М.: Химия, 1986. — 296 c.
Скачать (прямая ссылка): fiziologicheskieaspektifiziologii1986.djvu
Предыдущая << 1 .. 49 50 51 52 53 54 < 55 > 56 57 58 59 60 61 .. 118 >> Следующая

Таким образом, в рассмотренном примере соблюдены все три критерия для лизосомотропных ФАП: стабильность и отсутствие активности в кровяном русле, чувствительность к ли-зосомальным гидролизам и активность конъюгатов in vivo в клетках. Только правильное молекулярное конструирование ФАП может позволить реализовать преимущества лизосомотро-пии. Так, конъюгат дауномицина с поли-Z.-лизином, синтезированный связыванием антибиотика с полимером через остаток
даунозамина с использованием разных методов и разных «вставок», хотя и проявил повышенную способность к транспорту в клетки, но оказался мало активен (10—15% исходной активности антибиотика на клеточных культурах) [145].
Присоединение другого противоопухолевого антибиотика — митомицина С — к декстрану Т-70, содержащему аминокап-роильную «вставку», дало возможность получить ФАП (4.56), который с постоянной скоростью высвобождает ФАВ [162]. Время полуотщепления антибиотика in vitro при pH = 7,4 составило 24 ч. После внутрибрюшинного введения ФАП мышам митомицин С определялся в плазме в течение 5—8 ч. На мышах с асцитной карциномой Эрлиха или меланомой В16 показано уменьшение токсичности ФАВ и увеличение сроков выживаемости животных. Варьирование типа полимера-носителя (поли-?-глутаминовая кислота, бычий сывороточный альбумин, декстраны с разной М) выявило определенную зависимость активности конъюгата от свойств носителя. Так, митомицин С, связанный с поли-1.-глутаминовой кислотой (полианион) показал наилучший эффект против меланомы В16. Разное фармакокинетическое поведение конъюгатов на основе декстранов с разной М отражается на их активности: она повышается с увеличением М за счет более медленного и ограниченного распределения в организме от места введения. Декстран в конъюгате стабилизирует митомицин С к кислотной деградации и метаболизму.
О
H3N^ /СН2ОСОШ2
Н8С
ОСН3 NH
N
О
(4.56)
j^N—CO(CH2)6NHC—О—Д
Интересно, что гомогенаты печени не ускоряют высвобождение митомицина С из его декстранового производного, которое мало активно in vitro, но проявляет большую активность in vivo [163]. Это указывает на то, что данный конъюгат по механизму действия представляет собой полимерное пролекарство, а не лизосомотропный агент.
Как уже отмечалось, целенаправленный транспорт представляет собой основную проблему противоопухолевой лекарственной терапии. В простейших случаях это достигается подбором полимера-носителя. Примерами могут служить ограниченное распространение с места внедрения для конъюгата (4.56), комплексообразование блеомицина с сульфатом декстрана для придания ему лимфотропности [164], применение липофильного полимера-носителя (водорастворимого сополи-
мера стирола с малеиновой кислотой и малеиновым ангидридом) для ковалентного связывания неокарциностатина с той же целью [165]. Однако наиболее эффективным и универсальным транспортным средством, хотя и значительно более сложным, являются биоспецифические лиганды: гормоны, имеющие рецепторы на поверхности клеток-мишеней [166], лектины [167], антитела к специфическим антигенам поверхности опухолевых клеток [126]. ФАП, содержащие такие лиганды («векторы»), называют полимерными аффинными лекарствами [168, 169], так как механизм их целенаправленного транспорта напоминает механизм аффинной (биоспецифической) хроматографии, но осуществляемой in vivo.
Для создания целенаправленного действующего дауномицина этот антибиотик был присоединен разными методами к антителам против бычьего сывороточного альбумина (модель) или к опухоль-специфическим антителам [147, 169]. Карбоди-имидный метод и метод с глутаровым диальдегидом оказались неудачными из-за сшивания молекул антител друг с другом. Конъюгаты были лишены как противоопухолевой, так и иммунологической активности. Периодатное окисление углеводной насти антибиотика и восстановительное алкилирование антител образовавшимся диальдегидом привели к получению стабильного конъюгата, который содержал 2—5 моль антибиотика на моль белка. Производные дауномицина в основном сохраняли как противоопухолевое, так и иммунологическое действие, причем чем меньше было связано антибиотика, тем выше была его активность. Селективность токсичности по отношению к клеткам, к которым были специфичны антитела, оказалась невелика, а содержание антибиотика недостаточно для исследований in vivo. Антитела как носители противоопухолевых ФАВ имеют низкую емкость, так как увеличение степени замещения белка приводит к потере антителами специфичности [170]. Поэтому обычно используют промежуточный носитель, который объединяет в единое целое обе части ФАП — противоопухолевое ФАВ и антитело или другой целенаправляющий «вектор».
В качестве промежуточного носителя авторы выбрали ди-альдегиддекстран, к которому по реакции восстановительного алкилирования присоединяли сначала дауномицин, а затем антитела. Конъюгат содержал 20 моль антибиотика на моль антитела, но как противоопухолевая, так и иммунологическая активность была понижена более чем вдвое по сравнению с исходными веществами. Полиакрилоилгидразид, обработанный глутаровым альдегидом, дал еще худшие результаты. С окисленной перйодатом тРНК были связаны ковалентно антитела и комплексно присоединен дауномицин. В этом случае сохранилась почти вся противоопухолевая активность и ^ 50% иммунологической активности. Наконец, дауномицин был присоединен к антителам через «вставку» — в виде N-ацильных произ-
Предыдущая << 1 .. 49 50 51 52 53 54 < 55 > 56 57 58 59 60 61 .. 118 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed