Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 2 - Перцев И.М.
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация может быть осуществлена с использованием ряда технологических приемов.
Примером комплексного подхода к стабилизации легкоокисляе-мых лекарственных веществ может быть технология 1% раствора апоморфина гидрохлорида для инъекций в условиях крупносерийного производства и раствора новокаина сложного состава в условиях мелкосерийного (аптечного) производства. Наличие двух фенольных гидроксилов в молекуле апоморфина обусловливает его легкое окисление кислородом воздуха. Водные растворы приобретают при этом сине-зеленую окраску, а его активность значительно снижается. Для получения стойкого лекарственного препарата при его приготовлении используют комбинированный стабилизатор, состоящий из анальгина (обрывает цепи окисления путем связыва-
ния перекисных радикалов) и цистеина (разрушает гидроперекиси). Для устранения каталитического действия ионов гидроксила к раствору добавляют хлористоводородную кислоту. Заполнение ампул в токе инертного газа позволяет получить растворы, устойчивые при тепловой стерилизации и хранении раствора в течение нескольких лет.
Еще одним примером использования различных технологических приемов, в том числе и методов стабилизации, может служить раствор новокаина сложного состава. При приготовлении этого раствора в качестве стабилизатора испольуется 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (до pH 3,8-4,5). При сочетании новокаина с другими веществами растворы готовят по-разному. В смеси с аскорбиновой кислотой стабилизатор не добаляют, так как она обеспечивает соответствующий pH раствора и играет роль антиоксиданта. В смеси с хлоридами натрия, калия и кальция (в прописи раствора для анестезии по Вишневскому), а также с этиловым спиртом (по прописи ГАсланяна: 1 г новокаина, 5 г спирта, до 100 мл воды для инъекций) добавляют стабилизатор. В смеси новокаина с раствором адреналина гидрохлорида (в прописи: 2 г новокаина, 5 мл раствора адреналина гидрохлорида 1:1000, до 100 мл воды для инъекций) добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100°С в течение 15 мин. 5% раствор новокаина для спинно-мозговой анестезии готовят в асептических условиях (новокаин стерилизуют в сушильном шкафу 2 ч при 120°С, при высоте слоя не более 0,5-1 см).
Растворы новокаина (5 и 10%) для отоларингологической практики готовят с добавлением стабилизатора 0,3% натрия метабисуль-фита и 0,02% лимонной кислоты, а при отсутствии последней добавляют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (10 мл на 1 л раствора).
Примером стабилизации унитиолом (0,2%) служат растворы тиамина бромида 3% и 6% и тиамина хлорида 2,5% и 5%. Трилоном Б (0,01%) стабилизируют растворы салюзида растворимого 5% и кислоты липоевой 0,5%.
Таким образом, в фармацевтической практике для предотвращения окислительно-восстановительных процессов в растворах чаще используют прямые антиоксиданты (натрия сульфит, натрия метабисульфит, метионин, кислоту аскорбиновую, ронгалит, цистеин и др.), обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые лекарственные вещества и косвенные антиоксиданты (см. табл. 17.9). К косвенным антиоксидантам (комплексооб-разователям) относятся многоосновные карбоновые кислоты, окси-кислоты (лимонная, салициловая, винно-каменная и др.), динатрие-
вая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.
Стабилизация растворов для инъекций нередко осуществляется введением нескольких стабилизирующих веществ (комплексный метод стабилизации). Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантом и веществом, обеспечивающим pH среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими антиоксидантами стабилизируется раствор дипразина 2% и 2,5% (кислоты аскорбиновой 0,2%, натрия сульфита безводного и натрия метабисульфита по 0,1%); антиоксидантом и регулятором pH среды стабилизируется раствор индигокармина 0,4% (ронгалита 0,05%, натрия цитрата 0,1%), а также раствор сульфацил-натрия 30% для инъекций (натрия тиосульфата 1,5 г, раствора кислоты хлористоводородной
1 М 3,5 мл на 1 л раствора). Раствор сульфацил-натрия 20% в тюбиках-капельницах содержит другой стабилизатор (натрия тиосульфат 0,1%). Комплексный метод стабилизации используется также при приготовлении растворов апоморфина гидрохлорида 1% и новокаина 5% и 10%, приведенных выше.
В последнее время рекомендованы в качестве антиоксидантов некоторые лекарственные средства — анальгин, амидопирин, рутин, резорцин, изониазид, салюзид, этионамид. Выявлены вещества, уменьшающие каталитическую активность ионов тяжелых металлов в реакции разложения гидропероксидов — фитин, кальция глицерофосфат, натрия бензоат, кислота глютаминовая, бромкамфора, терпингидрат, пармидин, кофеин, теобромин, разрушающие гидропероксиды без выхода активных радикалов — никотиновая, аминокапроновая, лимонная, ацетилсалициловая кислоты, пиридоксина гидрохлорид, дипразина цитрат, гексаметилентетрами н. Эти вещества являются активными антиоксидантами. Однако в водных растворах они могут взаимодействовать с другими лекарственными веществами, что препятствует их использованию.
