Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. Том 2 - Перцев И.М.
Скачать (прямая ссылка):
Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо создать слабощелочную среду путем добавления раствора натрия гидроокиси или натрия гидрокарбоната. Так, стабильные растворы натрия нитрата получают добавлением 2 мл раствора натра едкого (0,1 моль/л), а кофеин-бензоата натрия — добавлением 4 мл этого же раствора соответственно на 1 л. Для получения стабильного раствора натрия тиосульфата добавляют 20 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора.
3. Гидролиз солей, образованных слабым основанием и слабой кислотой, характеризуется нейтральной реакцией раствора в результате образования малодиссоциированных молекул слабого основания и слабой кислоты:
ВА + НОН ВОН + НА.
Гидролиз соли протекает более полно по сравнению с предыдущими случаями и предотвратить процесс можно только с помощью добавок поверхностно-активных веществ. В фармацевтической практике этот тип гидролиза встречается редко и нами не рассматривается.
4. Гидролиз органических соединений, имеющих сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные и другие связи, которые легко подвергаются расщеплению в водных растворах с образованием двух и более веществ.
В производстве растворов для инъекций часто встречается гидролиз сложных эфиров, который происходит как в кислой, так и в щелочной среде. Однако кислотный гидролиз эфиров является обратимым процессом, в то время как щелочной — необратимым, поскольку приводит к образованию спирта и соли кислоты, а скорость его в тысячи раз превышает скорость кислотного гидролиза. Примерами омыления сложных эфиров может служить разложение новокаина (в нейтральных и слабощелочных растворах) с образованием диэтиламиноэтанола и п-аминобензойной кислоты; ско-поламина (в щелочном растворе) с образованием аминоспирта (ско-поламина) и троповой кислоты; спазмолитина (в водных, особенно в щелочных растворах) с образованием диэтиламиноэтанола и ди-фенилуксусной кислоты.
Аналогично сложным эфирам гидролизуются амиды кислот, например никотинамид. Однако их процесс гидролиза протекает очень медленно и возможен только при нагревании с раствором едкого натра. Гидролизу подвержены сложные углеводы (сахара), сердечные гликозиды и другие вещества. Однако наименее устойчивыми в водных растворах являются карденолиды, которые, разрушаясь, теряют полностью или частично свою биологическую активность. Поэтому при стабилизации различных органических веществ рекомендуется использовать различные стабилизаторы. Например, для стабилизации растворов новокаина 0,5%, скополамина 0,05% и спазмолитина 0,5% используют раствор хлористоводородной кислоты (0,1 моль/л) в количестве 4, 20 и 20 мл соответственно; для стабилизации растворов сердечных гликозидов (дезацетилолантози-да С, дигитоксина и ацетилдигитоксина) применяют фосфатный и ацетатный буферные растворы, а для растворов гликозидов наперстянки — раствор натра едкого (0,1 моль/л).
Изменение pH среды не является единственным способом стабилизации лекарственных веществ в растворах. В последнее время для этих целей с успехом используются ПАВ (явление мицелл ©образования), ВМС (образование более стойких комплексных соединений) и др. В каждом конкретном случае введение стабилизаторов в лекарственные дисперсные системы требует тщательного изучения.
Нередко в фармации прибегают к стабилизации легкоокисляющих-ся веществ, таких, как аскорбиновая кислота, адреналина гидрота-ртрат, викасол, новокаинамид, этилморфина гидрохлорид, производные фенотиазина и другие вещества, содержащие карбонильные,
фенольные, спиртовые, аминогруппы с подвижными атомами водорода. При приготовлении растворов и их тепловой стерилизации указанные вещества легко окисляются в присутствии кислорода с образованием продуктов окисления (более или менее токсичных по сравнению с исходными).
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ основывается на знании механизма их окисления, в основе которого лежит перекисная теория Баха-Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. На практике применяют различные методы, замедляющие процессы окисления:
0 использование ингибиторов окислительного процесса веществ, содержащих атомы серы, фосфора, азота, способных разрушать гидроперекиси, замедлять окислительный процесс;
0 применение комплексообразователей (трилон Б, тетацин-каль-ций), способных связывать катионы металлов переменной валентности (железо, кобальт, медь, никель, хром и др.), катализирующих образование гидроперекисей;
0 использование хлористоводородной кислоты или буферных смесей с целью уменьшения pH среды, поскольку ионы гидроксила катализируют скорость реакции окисления;
0 уменьшение концентрации кислорода в растворителе и над раствором. С этой целью используют свежепрокипяченную воду для инъекций или воду, насыщенную углекислотой, или заполнение сосудов в токе инертного газа;
0 устранение инициирующего действия света на окислительный процесс лекарственных веществ за счет использования темной, светонепроницаемой тары.
