бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
крытой формы канала (пикротоксин); 16 - аллостерический метаффиноидный
модулятор 03-карболин, беизодиазепин); 17 - аллостерический
неконкурентный
модулятор (барбитурат)
больше сродстеа. к ним агониста, т.е. еслкКвв' > Kra (r) зтом случае
взаимодействие В' с рецептором предшествует взаимодействию с ним агониста
(см. рис. 9.7, 7) и, влияя на соотношение/?^ и/?д-форм, В облегчает или
затрудняет взаимодействие агониста с рецептором в зависимости от
концентрации аллостерического регулятор3 [В'] и сродства последнего к Т-
или /?-конформациям рецептора:
f , = 1+кТВ'[В') (9.2)
/ав 1+Кнв' Iв' )¦
Если Kj.b=Krb, то fAB= 1 и В' не является модулятором, но, оккупируя
места специфического связывания, например БдР, препятствует
взаимодействию с ними модуляторов, т.е. обладает свойствами
антимодулятора. К числу таких антимодуляторов относятся /3-ССЕ, ZK 93426,
Ro 15-1788 и некоторые другие лиганды БДР.
Если сродство В' к /?-конформеру выше, чем к Т форме (Krb ' > > Ктв', Ктв
-> 0), то величина Уав б уравнении (9.2) мала и К а в уравнении (9.1)
уменьшается, т.е. сродство агониста, например ГАМК,
146
к рецепторам возрастает, а В' проявляет свойства аллостерического
модулятора-сенсибилизатора. Такие свойства обнаружены у анксиолити-чески
действующих (3-карболинов, 1,4-бензодиазепинов, CL 218.872 и др Напротив,
если Ктв' > Krb' (высокое сродство модулятора В' к Т'-конформеру), то
значение /дд' велико и сродство агониста к рецептору уменьшается В этом
случае В действует как аллостерический модулятор-ингибитор ГАМК-
ергической передачи, что наблюдается для (3-ССМ, ДМСМ, FG 7142 и
некоторых других (3-карболинов.
Метаффиноидные аллостерические модуляторы, в частности (3-карболины,
могут вызвать изменения сродства Рд-ГАМК к медиатору без изменения
максимального эффекта ГАМК только тогда, когда Ктв' и Кцв' > Kra-
Сопоставление величин, характеризующих сродство (3-карболинов и ГАМК
соответственно к БДР и Рд-ГАМК, показывает, что данное условие в целом
соблюдается. Аффинитет высоко и низкоаффинных (R- и Г-) форм Рд-ГАМК к
3Н-ГАМК характеризуется величинами Kj порядка 100-ЗООнмоль/ли 1-3
мкмоль/л [386]. Величины ICS0 и Kt, отражающие сродство активных (3-
карболинов к БДР, колеблются от единицы до нескольких десятков наномолей
в ! л (см, табл. 6.3), так же как и большинства 1,4-бензодиазепинов (-м.
табл. 6.1). Из них только сродство хлордиазепоксида Haw ого мень ш (/С5о
составляет сотни наномолей в 1 л). Сродство (3-карболино.-- к БДР, не
превышающее сродства ГАМК к высокоаффинной форме Рд-ГАМК, присуще
норгарману, гарману и его производным (см. табл. 6.4), но в присутствии
хлоридов аффинитет ГАМК к Рд-ГАМК на порядок снижается [386], а аффинитет
хлордиазепоксида и гармана к БДР возрастает [398], т.е. в физиологических
условиях сродством этих модуляторов к БДР превышает сродство ГАМК к Рд-
ГАМК.
Уже подчеркивалось, что (3-карболины со свойствами обратных агонистов
должны обладать преимущественным сродством к R^форме БДР, а модуляторы-
сенсибилизаторы (агонисты) - к Rr -форме. Исследования на мембранных
фрагментах, в которых часть БДР подверглась фотоаффинной инактивации
флунитразепамом (последний как агонист связывает преимущественно Л/?-
форму БДР), показывает, что с оставшимися неинактивированными БДР (Rr-
форма) взаимодействуют именно обратные агонисты и антагонисты: !Н-ССМ,
3Н-ССЕ, 3Н-ССР, 3H-Ro 15-1788 (см. раздел 6.3).
Действие лигандов БДР отличается от действия барбитуратов, способных
модулировать ГАМК-ергическую передачу. Барбитураты обладают низким
сродством к барбитуратсвязывающим субъединицам Рд-ГАМК-БДР-хлорканальных
комплексов: их Kj порядка
100 мкмоль/л существенно выше, чем ЭН-ГАМК (0,1-3 мкмоль/л). Поэтому
барбитураты взаимодействуют с уже образовавшимся комплексом AR (см. рис 9
7, 2, 10) и замедляют переход открытой формы рецептора-канала (см рис
9.7.11) в десенситиэированную (см
147
рис. 9.7, 12) [569J, увеличивая среднее время жизни канала в откры том
состоянии [570].
Хотя бикукуллии и никротоксин тоже изменяют ГАМК-ергичес-кую передачу и
вызывают у животных и человека судороги, феноменологически идентичные
судорогам от /3-ССМ и ДМСМ, влияние этих кон-сульсантов принципиально
отлично от действия/3-карболинов Бикукул-лин как конкурентный антагонист
ГАМК предпочтительно взаимодействует с R7-формой Рд-ГАМК и при сдвиге
равновесия влево (см рис. 9.7,1-5) препятствует Т /^-переходу ГАМК-
рецептороз, который вызывается в отсутствие бикукуллииа 7-амино масляной
кислотой. Пикротоксин является блокатором открытой формы ГАМК-активи-
руемого рецептора-канала (см. рис. 9.7, 6) и включает часть из
их
обшей популяции. В отличие от бикукуллииа он не только сдвигает кривые
концентрация-эффект ГАМК вправо, но и уменьшает максимум ее эффекта
(неконкурентный антагонист ГАМК).
Молекулярный механизм модулирующего влияния /3-карболинов на функцию
серотонииергических синапсов изучен пока недостаточно.
Важнейшие избирательно действующие активаторы Р^д-ОТ (8-ок-си-2(ди-н-
