бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
только анксиолитическую. Действие гармана и З-метьлгармана на уровень
тревожности одинаково, но в отличие от гармана 3-метилгарман не обладает
ГАМК-потенцируюшими свойствами. Несмотря на то что метильный зфир гарман-
3-карбоновой кислоты (С-437) обладает Г АМК-негативными свойствами, в
малой дозе (1 мг/кг) он оказывает антиконфликтный эффект. Кроме того, С-
412 и С-394, обладающие судорожной активностью и усиливающие судорожные
эффекты коразола, отчетливо потенцируют влияние ГАМК на нервные клетки
(см. табл. 9.2).
Отсутствие строгого соответствия характера и степени влияния на функцию
ГАМК-ергических синапсов (ГАМК-потенцирующего или ингибирующего действия)
и на поведение (анксиолитическому - про-тнвосудорожному или анксиогенному
- судорожному) нельзя объяснить различиями в аффинности |3-карболинов к
БДР, или БДР2. Веро-яшо, указанные несоответствия отражают участие в
действии (3-карбо-линов на судорожный порог мозга и уровень тревожности
других, не ГАМК-ергических, механизмов. Возможные дополнительные
механизмы судорожного действия /3-карболинов обсуждались в главе 8. В
анк-сиолигическом-анксиогенном действии (3-карболинов помимо ГАМК-
ергических участвуют, no-видимому, серотонинергические механизмы.
93. СЕРОТОНИНЕ1ТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
0-КАРБОЛИНОВ
Серотонинсодержащие нейроны, тела которых расположены в ядрах шва
среднего мозга (ЯШСМ), дают начало восходящей системе аксонов, образующих
два пути: от клеток дорсального ядра преимущественно к структурам
полосатого тела и от нейронов медиального ядра к структурам гипоталамуса,
септо-гиппокампальной области, ядрам миндалевидного комплекса и коре
полушарий мозга. Имеются многочисленные данные об участии этой системы
мозга в анксиопитических эффектах 1,4-бензодиазепинов. При подавлении
функций ядер шва путем введения л-хлорфенилаланина, ингибирующего синтез
серотонина (окситриптамина, ОТ) в ОТ-содержащих нейронах, наказуемое
поведение сильно угнетается. Антагонисты ОТ, например мегисергцд и ДЛК,
также увеличивают число наказуемых ответов в условиях метода конфликтной
ситуации подобно хлордиазепоксиду и диазепаму [373]. Скорость
метаболического оборота серотонина в мозге под
136
лишнем бензодиазепиновых транквилизаторов замедляется, что
рассматривается как доказательство угнетения ими функциональной
активности ОТ-содержащих нейронов [532]. Указанные эффекты объясняются
усилением бензодиазепинами тормозящего влияния ГАМК, освобождаемой ГАМК-
ергическими интернейронами, образующими си напсы на клетках ЯШСМ. В
подтверждение этого показано [383], что иазепам усиливает тормозящее
влияние ГАМК на нейроны дорзального ядра шва.
Однако анксиолитик нового поколения - буспирон (8- [4- (4- (2-аи-Ьимидил)
-1-пиперазннил)бутил] азоспиро(4,5) декан-7,9-дион гидрохло-рид), не
обладающий свойствами лиганда БДР и влиянием на ГАМК-1 ергические синапсы
[545], угнетает метаболический оборот серотонина [546] и тормозит
электрическую активность нейронов ЯЙ1СМ [547].
Микроинъекция очень малых доз /3-ССМ (0,1-10 нг) в дорсальное ядро шва,
но не в другие структуры мозга, подавляет зоосоциальное взаимодействие у
крыс [469,548], а микроионофоретическое воздействие гармалина (0,05
ммоль/л), как и серотонина (0,02 моль/л), ут-I нетает спайковую
активность большинства ОТ-содержащих нейронов ЯШСМ [549]. Очевидно, что
серэтонинергические механизмы вовле-.,' ются в анксиогенные-
анксиолитические эффекты /3-карболиноз либ. косвенно путем изменения
ГАМК-ергического контроля нег.г>>нсв ЯШСМ, либо в результате влияния на
чувствительную к серогсмях мембрану этих нейронов.
Действие /3-карболинов на чувствительные к серотонину нейроны не
сводится, однако, к воспроизведению его эффектов. Серотонин (10"6-103
моль/л) в опытах на изолированном спинном мозге крыс вызывает
деполяризацию 60 % мотонейропов и гиперполяризацию остальных, но он
только деполяризует мотонейроны, если синаптическая передача в мозге
выключена избытком Mg2* и косвенное влияние серотонина на мотонейроны
исключено [550]. Гарман тоже прямо, хотя и слабо, деполяризирует
мотонейроны (см. рис. 9.1, ж), но в случае серотонина деполяризация
мотонейронов устраняется метисергидом (5* 10"1 моль/л), т.е. реализуется
через серотониновые рецепторы второго типа (Р^-ОТ), тогда как
деполяризацию гарманом метисергидне устраняет. Напротив, гарман
(10'7~10"s моль/л) противодействует деполяризующему влиянию серотонина на
мотонейроны (см. табл.9.1).
3,4-Тетраметиленгарман (С-412), который в отличие от гармана ие изменяет
мембранного потенциала мотонейронов, и некоторые другие производные
гармана обладают аналогичной серотонинолитической (метисергидоподобиой)
активностью, которая воспроизводится и на нейронах сенсорного ганглия.
Нейроны сенсорного ганглия взрослых крыс - удобная - "одель для анализа
нейронных эффектов серотонина, поскольку разные нейроны ганглия отвечают
на подводимый к ним через микронипетку раст-
137
вор серотонина (0,05 моль/л) тремя типами реакций: медленно развивающейся
