бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
пропиламино)тетралин(8-ОН DPAT), ипсапирон и буспирон) подавляют
спайковую активность нейронов ЯШСМ [547,571], понижая электрическое
сопротивление мембран, и вызывают гиперполяризацию нейронов гиппокампа
[572] и перегородки [573], действуя подобно серотонин:'. Последний, а
также буспирон, ДЛК и 8-ОН-DPAT угнетают стимулированную фсрсколином
аденилатциклазу (ECS0 соответственно 54; 146, 24 и 18 нмоль/л) в
суспензии мембран из гиппокампа морских свинок [574]. Если учесть, что
вызываемые серотонином гиперполяризация и повышение КГ-проводимости
мембран нейронов гиппокампа [575] и сенсорных ганглиев [551] крыс
подавляются коклюшным токсином, становится очевидным, что активация Pj д
-ОТ трансформируется в изменение калиевой проницаемости мембран нейронов
посредством системы С-белок/аденилатциклаза и снижения внутриклеточного
уровня цАМФ. По-зидимому, активная форма Pj д-ОТ (ft-форма) способна
образовывать функциональный комплекс с ГТФ-связы-вающим ингибиторным
белком (С,) и адепилатциклазой (Ас), что приводит к уменьшению базисной
активности фермента и внутриклеточного уровня цАМФ, а также активности
цАМФ-зависимой протеин-киназы и степени фосфорилирования субстрата К+-
каналоз.
Описанное в разделе 9.3 модулирующее (сенсибилизирующее и ингибиторное)
влияние /3-карболинов па ОТ i д-ергические процессы базируется, по-
видимому, на изменении эффективности сопряжения Р] д- ОТ и пАМФ С-
зависимых fC-каналов и сходно с модулирующим влиянием /3-карболиноз на
Рд-ГАМК (БДР)хлорканальные комплексы, т.е. состоит в облегчении или
затруднении Г-А-перехода Pj д-
148
ОТ и соответствующем варьировании сродства их к серотонину в результате
взаимодействия триптамина или /3-карболинов с триптамин-связывающими
участками Pi д-ОТ.
9.S. /5-КАРБОЛИНЫ КАК ЭНДОГЕННЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ
С появлением бенэодиазепиновых транквилизаторов и открытием БДР возникло
представление о связи этих рецепторов с регуляцией уровня тревожности и
возможном существовании эндогенных лигандов БДР, которые являются
естественными регуляторами уровня тревожности у животных и человека
[377]. Их поиск в мозге и некоторых внутренних органах выявил наличие
низкомолекулярного, устойчивого к действию проназы вещества (веществ),
тормозящего связывание 3Н-диазепама с мембранами мозга [576]. Вскоре
удалось установить, , что некоторые небелковые метаболиты в ткани мозга
ингибируют связывание 3Н-диазепама. Такими свойствами обладают пурины
(аденин, инозин, гуанозин, гипоксантин), из которых наиболее активен
аденин (/С5о-630 мкмоль/л), и пиримидины (цитозин, тимин, урацил) [577],
из которых никтотинамид (/(750=4500 мкмоль/л) воспроизводит важнейшие
свойства бенэодиазепиновых транквилизаторов [578, 579]. Свойствами
ингибиторов специфического связывания 3Н-Диаэепама характеризуются
некоторые метаболиты триптофана - мелатонин и N-aue-тил-5-
метоксикинуренамин (/С50 =2000 мкмоль/л) [580], а также выделяемые из
мозга небелковые вещества неизвестной структуры, молекулярная масса
которых не превышает 5000 [581] или 1000 Д [582].
Одновременно установлено существование эндогенных белков со свойствами
ингибиторов связывания 3Н-диаэепама [583, 584]. Содер-¦- жащийся в
экстракте из грубой фракции синаптосом белок, увеличивающий Kd 3Н-
диазепама, назван ингибитором связывания диазепама (ДВ1) [583]. Найдена
его молекулярная масса (11 кД), расшифрованы аминокислотный состав и
частично первичная структура. ДВ1 конкурентно ингибирует связывание 3Н-
диазепама, 3Н Ro 15-1788, но еще более активно 3Н-Дкарболинов (К~ 1-4
мкмоль/л). Хотя ДВ1 не влияет на связывание 3Н-ГАМК, он препятствует
вызываемому бен-зодиазепинами повышению связывания Зр~ГАМК. Влияние ДВ1
на связывание 3H-Ro 15-1788 мало изменяется в присутствии ГАМК, и с этой
точки зрения ДВ1 можно считать антимодулятором (антагонистом, см. табл.
6.7), что соответствует результатам опытов на животных, где у ДВ1
обнаружены не только антибензодиазепиновые, но и анксио-генные
(проконфликтные) свойства [583, 585] Активны также про-I дукты
процессинга ДВ1: ДВ135.5о и ДВС2.50 [586].
Однако все упомянутые лиганды БДР не удовлетворяют в полной мере тем трем
критериям, которым должны отвечать вероятные эндо-
149
генные лиганды БДР: вещество должно быть выделено из мозга, оно должно
конкурентно тормозить специфическое связывание 3Н-бензо-диазепинов в
концентрациях, соответствующих его уровню в ткани мозга; оно должно
оказывать действие на живошых, сходное или противоположное действию 1,4-
бензориазепинов [587]. Если первому и последнему критериям соответствуют
многие из упомянутых соединений, то большинство из них (кроме ДВ1,
концентрация которого в мозге 10-25 мкмоль/л) не содержатся в мозге в
таких концентрациях, которые достаточны для 50 %-го ингибирования
связывания аН диазепама. /С50 указанных небелковых веществ лежат в
диапазоне 0,63-4,5 ммоль/л.
Отвечать свойствам вероятного эндогенного лиганда БДР могли бы зфиры /З-
