бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
карболин-З-карбоновой кислоты, обладающие высоким (наномолярным)
сродством к БДР и выраженным влиянием на уровень тревоги у животных.
Однако первоначальное сообщение о высоком содержании в мозге (3-ССЕ (20
нг на 1 г ткани) [417] в дальнейшем не подтвердилось [428]. Оказалось,
что /3-ССЕ образуется в процессе выделения из ткани мозга и из мочи. Тем
не менее предполагается, что /3-ССВ и [424] или не идентифицированные
пока /3-карболины с высоким аффинитетом к БДР могут быть эндогенными
регулятора ми тревожности [557,587,588].
Для такого предположения существуют некоторые основания В частности,
показано, что стрессируюшие факторы (новая обстановка, удары
электрического тока) воспроизводят сигнальное действие /3-карболинов в
дискриминационном тесте (см. раздел 7.1). Крыс обу чали за пищевое
подкрепление отличать инъекцию FG 7142 (5 мг/кг) от введения
растворителя. Установлено, что новая обстановка приводит к частичному, а
удары тока - к преимущественному выбору педа ли, соответствующей введению
FG 7142, что свидетельствует о сходстве состояния стресса и состояния,
вызываемого у животного инъекцией /3-карбоЛина [589].
Из известных эндогенных Р-карболинов роль регулятора уровня тре вожности
может выполнять гарман [557,580] .который обнаружен в кровяных пластинках
человека [591] и в ткани аркуатного ядра мозга крыс [557] Гарман
выделяется с мочой у человека и крыс (см. табл. 10.3) осо бенно после
нагрузки этанолом. Вероятно, он образуется в мозге из триптамина в
результате конденсации с ацетальдегидом и последующего дегад рированик
тетрагидрогармана [592]. Гарман ингибирует специфичес кое связывание 3Н-
флунитразепама конкурентно (см. рис. 6.4) в мик ромопярных концентрациях
(/С5о^б,6-7,2 мкмоль/л, см. табл. 6 4) В зависимости от дозы гарман
оказывает двойственное (антиконфликт-иое-проконфликтное, см. рис. 7.1)
влияние на уровень тревожности Он модулирует 1 АМК-ергйческ'ую передачу,
проявляя свойства чвстнч-
150
лого агониста (агониста-аитагониста), т е. усиливает эффекты ГАМК в малых
(ОД-10 мкмоль/л) и угнетает в более высоких концентрациях. Гарман
аналогично действует и на OTj д-ергические процессы (см рис. 9.5) Это
весьма существенно, поскольку он модулирует функцию тех двух
физиологических систем, которые наиболее эффективно регулируют уровень
тревожности
Способность /3-карболинов модулировать ОТ-ергическую передачу позволяет
рассматривать эндогенные регуляторы уровня тревожности в совершенно ином
аспекте: они не обязательно должны быть лигандами БДР и модуляторами Рд-
ГАМК, но могут быть также аллостери-ческими регуляторами сродства Pj д-ОТ
к серотонину.
Глава 10
Р-КАРБОЛИНЫ КАК АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Депрессия (депрессивный синдром) - психическое расстройство, основным
признаком которого является подавленное, угнетенное или тоскливое
настроение, сочетающееся с расстройством мышления, изменением
двигательной активности и соматовегетативными нарушения ми. Депрессивный
синдром относится к группе аффективных синдромов - состояний,
характеризующихся различными болезненными из мснениями настроения. В
свете современных взглядов депрессивный аффект представляет собой одну из
форм эмоционального реагирования человека. Он отличается от естественных
эмоций значительно большей продолжительностью, интенсивностью н
суицидальным риском Как и любое другое эмоциональное состояние, депрессия
складывается из двух компонентов: субъективного переживания
отрицательного аффекта н симптомов его выражения в поведении, мимике и
жестах [601]. Депрессии могут возникнуть при эндогенных психозах, в
результате соматических и церебрально-органических заболеваний,
стрессовых воздействий.
Проблема аффективной патологии, особенно депрессивных состоя ний, имеет
большое значение для клинической практики и теоретической психиатрии. Это
обусловлено прежде всего распространенностью и значительным увеличением
числа депрессий: из разнообразных депрессивных состояний одна лишь
эндогенная депрессия (депрессивная фаза маниакально-депрессивного
психоза) встречается в 2-4 случаях на 1000 человек [602], а по данным
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессиями страдает около 5
% населения земного шара. Среди пожилых и старых людей депрессивные
состояния встречаются значительно чаще, чем среди людей молодых и
среднего возраста.
Некоторые авторы [603, 604] рассматривают депрессию как своего рода
болезнь цивилизации, подчеркивая важную роль в ее возникновении
стрессовых факторов В периоды катаклизмов - землетрясения, наводнения и т
п. - депрессии и депрессивные состояния могут приобрести размеры
эпидемий.
152
10 1. НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА ДЕПРЕССИЙ
Еще в начале 60-х годов XX в впервые было высказано предположение о
возможной роли кагехоламиновых и серотониновых систем мозга в патогенезе
депрессий [605]. Основой для понимания природы аффективных состояний
явилось установление способности резерпина вызывать депрессию,
