бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
пипераэин-4-сульфоновой кислоты [538]. Наблюдаемая при действии ГАМК i
иперполяризация мотонейронов изолированного спинного мозга крыс
ослабляется предварительной суперфузией мозга раствором, содержащим
метиловый эфир гарман-3-карбоновой кислоты (см. табл. 9.1).
В опытах in vitro на изолированном верхнем шейном ганглии крыс
установлено, что /3-ССМ (88-440 ммоль/л) и/3-ССЕ (0 2-1 мкмоль/л)
тормозят реакцию нейронов ганглия на Г АМК примерно в одинаковой степени
[539]. На клеточных культурах нейронов спинного мозга мышей in vitro
найдено, что /3-ССЕ (100 нмоль/л) не изменяет, а /3-ССЕ (100 нмоль/л)
незначительно увеличивает вызываемые ГАМК реакции нейронов. Хотя /3-ССМ
подавлял, а /3-ССЕ не изменял эффектов ГАМК, оба /3-карболйна устраняли
ГАМ К-потенцирующее влияние диазепама [416]. Такое же действие оказывает
и ZK 91296, который в то же вр& мя подавляет ингибирующее влияние ДМСМ на
эффекты ГАМК в культуре нейронов спинного мозга [540].
Не только эффекты экзогенной ГАМК, но и ГАМК-ергическое торможение
подавляется эфирами /З-карболин-З-карбоновой кислоты. Например, /3-ССМ и
ДМСМ увеличивают частоту разрядов нейронов черной
133
субстанции [541] У наркотизированных крыс снижалась частота разрядов
клеток Пуркинье мозжечка при электрическом раздражении поверхности его
коры. Длительность этого ГАМК ергического торможения возрастает при внут
ривенном введении хлор-диазепоксида (1- 5 мг/кг), диазепама (0,5-1
мг/кг), но сокращается в случае /3-ССМ и /3-ССЕ в дозах 1-4 мг/кг. ГАМК-
ергическое торможение нейронов гиппокампа устраняет соединение FG 7142
[542], которое увеличивает амплитуду их спайковых разрядов и при
одиночной стимуляции вызывает множественные спайки [543]. Тета-ритм,
запускаемый в гиппокампе электрической стимуляцией перегородки мозга
находящихся в свободном поведении крыс, возникает при меньшей частоте
стимуляции после введения не только хлордиазепоксида или диазепама, но и
/3-ССЕ Однако последний одновременно устраняет облегчающее влияние
диазепама на генерацию тета-ритма [544] Очевидно, что лиганды
БДР влияют на аффекты синаптической и экзогенной ГАМК неоднозначно (рис.
9.4). /З-Карболины можно разделить на три группы. Первую составляют /3-
карболины, потенцирующие эффекты ГАМК: 3,4-те траметиленгарман (С-412, С-
394, С-410 и С-ЗбЗ), ZK 93423 и /3-ССР (табл 9.2). Другая группа /3-
карболинов устраняет или уменьшает влияние ГАМК на нейроны (/3-ССМ, ДМСМ,
FG7142, С-437). Зреть я группа в зависимости от концентрации (дозы) по-
разному влияет на
134
Лty г <у ид БДР моль/л
Рис. 9.4. Влияние лигандов БДР на вызываемые -у-аминомасляной кислотой
изменения проводимости мембран нейронов в культуре клеток спинного мозга
эмбрионов цыплят (G - отношение величин, характеризующих вызываемые ГАМК
изменения проводимости в присутствии и в отсутствие лигандов БДР) [384|:
1 - диазепам; 2 - клоиазепам; 3 - хлордиазе-поксид; 4 CL 218,872; 5 - Ro
15-1788; 6 -/i-CCM; 7 - DMCM (наиболее приближенные к экспериментальным
данным теоретические кривые рассчитаны на основе регрессионного анализа
методом наименьших квадратов)
Таблица 9.2. Корреляция клеточных (ГАМК-ергических) и поведенческих
эффектов 0-карболпчов
р-Карболин Способность изменять
Г АМК-эффекты уровень тревожности судорожный порог
Р-ССМ - _
ДМСМ - - -
С-437 - ± -
FG 7142 - - ±
р-ССЕ 0 - *
ZK 91296 0 •f +
ZK 93426 ± •- *
Гарман ± ± -
р- ССРг + - +
ZK 93423 + + +
С-412 + ¦ -
С-394 + -
С-410 + + +
С-383 + + +
Обозначения: отсутствие влияния - 0. ГАМК-потснци-руюшее - "+", ГАМК-
иигибирующее и смешанное - "1" действие; по уровню тревожности
анксиолитическое -анксиогенное - " и смешанное - "*" действие в
моделях
''конфликтного" и (или) зооеоциального поведения, днекри-минативного
теста; по судорожному порогу судорожное просудорожное - и
противосудорожнос - ''+" действие в тестах коразоловых и (или)
аудиогенных судорог.
эффекты ГАМК (гарман, ZK 93426): либо существенно не изменяет ее
эффектов, либо противодействует ГАМК-потенцирующему влиянию
1,4-бензодиазепинов (/3-ССЕ, ZK 91296).
92. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ (3-
КАРБОЛИНОВ
Способность облегчать или затруднять сопряжение Ра-ГАМК и хлорных
каналов, о чем можно судить по характеру ГАМ К-модулирующего влияния
веществ, отражает особенности эффектов /3-карболинов, Карболины с ГАМК-
позитивными свойствами обычно оказывают анксиолитическое и часто
противосудорожное, а /3-карболюсы с ГАМК-не-гативной активностью -
анксиогенное и судорожное (просудорожное) действие (см. табл. 9.2).
Более детальный анализ свидетельствует, однако, об отсутствии
135
тесной корреляции между клеточными и поведенческими эффектами /3-
карболИнов. Так, гарман и 3,4-тетраметиленгарман, Г АМК потенци-рующан
активность которых полностью совпадает (см табл. 9.1), по-разному влияют
на уровень тревожности животных; первый в зависимости от дозы проявляет и
анксиолитическую ь анксиогенную активность (см. рис. 7.1), а второй -
