Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Путем введения акридиновых циклов в молекулы путресци-на (11.6) и спермина (11.4) были получены синтетические аналоги, способные ингибировать ДНК-зависимую РНК-полимера-зу и повышать температуру плавления ДНК сильнее, чем сами аминоакридины [Canellakis et al., 1976]. Противораковое действие соединений, образующих двойные интеркаляты, рассматривается в разд. 10.3.4.
Биологические свойства лекарственных веществ, действие которых основано на интеркаляции, обсуждаются в обзоре [Schwartz, 1979].
Почему же аминоакридины и соединения с подобным механизмом действия обладают такой высокой избирательностью действия по отношению к бактериям и практически не действуют на клетки млекопитающих? Установлено, что для серии аминоакридинов характерно наличие антибактериальных свойств, высокая степень ионизации и интеркаляционный механизм действия [Jackson, Mason, 1971]. Избирательность их действия обусловлена, по-видимому, двумя факторами: доступностью одиночных хромосом бактерий (разд. 5.3), а также тем, что эти лекарственные вещества действуют преимущественно на кольцевые ДНК [Waring, 1970]. Кроме избирательного действия на бактерии, аминоакридины действуют избирательно и на другие кольцевые ДНК: они способны отщеплять бактериальные плазмиды [Bouanchaud et al., 1968], а также вызывать наследственные изменения у дрожжей путем подавления репликации ДНК в митохондриях, не затрагивая при этом ядра (разд. 10.3.1) [Hollenberg, Borst, van Bruggen, 1970].
Далее, аминоакридины и аминофенантридины могут или подавлять кинетопласт в трипаносомах или (при более низких концентрациях) разрушать его кольцевую ДНК [Riou, Delain, 1969].
Рассчитано, что, поскольку эти лекарственные вещества уменьшают суперспирализацию кольцевой ДНК, выделение свободной энергии повышает сродство к агенту, в то время как аналогичная однонитевая ДНК имеет пониженное сродство [Bauer, Vinograd, 1970]. По-видимому, этот случай можно отнести к проявлению избирательности за счет накопления (гл. 3).
108 10.3.3. Катионные и анионные антибактериальные средства с другим типом действия
Многие антибактериальные средства действуют также в форме катионов, но механизм их действия отличается от акридинового, для которого характерно следующее: а) бактериостатиче-ское действие на многие разновидности и грамположительных, и грамотрицательных бактерий (и при большом разбавлении) U б) неизменность антибактериального действия в присутствии сывороточных белков.
Трифенилметановые красители, например, парафуксин (10.5), кристаллический фиолетовый, бриллиантовый зеленый и малахитовый зеленый представляет собой катионные антибактериальные средства особого химического типа (разд. 10.2). Равновесие между катионом и его основанием (в действительности — псевдооснованием) устанавливается очень медленно. Поэтому следует учитывать и константу равновесия, и константу ионизации, которые были определены GoIdacre и Phillips (1949). Из табл. 2.6 (том 1) видно, что антибактериальное действие соединений этого ряда непосредственно связано со степенью ионизации. Однако в отличие от аминоакридинов они малоактивны по отношению к грамотрицательным бактериям, а их действие на грамполжительные бактерии сильно подавляется сывороточным белком [Goldacre, Phillips, 1949]. Трифенилметановые псевдооснования жирорастворимы и легко проникают в клетки. Молекулы этих псевдооснований не имеют жесткой структуры, тогда как их катионы жесткие и совершенно плоские. Эти катионы легко образуют ковалентные связи с нуклеофильными реагентами любого типа.
Алифатические амины (включая и четвертичные аммониевые основания) также обладают антибактериальным действием, совершенно отличным от действия акридинов. Они вызывают лизис клеточной мембраны (разд. 14.3) и поэтому бактерицидное действие достигается быстро, тогда как акридины действуют медленно и применяются в основном как бактерио-статические средства. Алифатические амины, молекулы которых содержат боковые цепи с двенадцатью и более атомами углерода, обладают сильным литическим действием. Молекулы таких соединений нежесткие и легко адсорбируются кислотными группами сывороточных белков, эту адсорбцию можно легко снизить, превращая амины в четвертичные производные, содержащие по меньшей мере один объемный заместитель, например бензильную группу, в бензалконийхлорид. Хорошо известен такой представитель класса четвертичных аминов, как бромид цетилтриметиламмония. В этой серии соединений также отмечается повышение активности при возрастании pH, хотя лекарственное вещество остается постоянно ионизированным [Blu-baugh, Botts, Gerwe, 1940; Gershenfeld, Molanick, 1941J.
Соли и эфиры некоторых алифатических сульфокислот, со-
юз держащие цепи с двенадцатью и более атомами углерода (например тетрадецилсульфат), обладают умеренной антибактериальной активностью. Они действуют в виде анионов [Gershen-feld, Milanick, 1941; Putnam, Neurath, 1944].
Глюконат хлоргексидина (10.24) [1,6-бис(Ы-п-хлорферил-дигуанидогексан] применяют для дезинфекции кожи и слизистых. Этот препарат высокоэффективен при больших разведениях по отношению к грамполЬжительным и грамотрицатель-ным организмам и сохраняет'бактерицидные свойства в крови. Подробнее см. разд. 14.3.
