Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 48

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 42 43 44 45 46 47 < 48 > 49 50 51 52 53 54 .. 191 >> Следующая


Алифатические полиамины, так же как и диамидины, относятся к соединениям, действующим на ДНК- Как показали результаты рентгеноструктурного анализа, спермин, широко распространенный в природе [Cohen, 1971], соединяется с ДНК, стягивая двойную спираль по малой бороздке и образуя ионные связи с фосфатными анионами [Suwalsky et al., 1969]. Расстояние между фосфатными группами составляет 1,0 нм в малой бороздке и 2,0 нм в большой. Исключительная прочность цонных связей, образуемых амидинами, обсуждалась в разд. 8.4.

Кроме трипаносомоза, диамидины применяют для лечения других протозойных болезней крупного рогатого скота, особенно группы «пироплазмозов», вызываемых простейшими видами

114 Babesia и Theileria. Помимо пентамидина и диминазена хорошие результаты получены при использовании амикарбалида [Ы,Ы'-ди-(3-амидинофенил) мочевина] и родственного ему ими-докарба. Диамидины также успешно применяют для лечения лейшманиозов человека, которые не поддаются действию препаратов сурьмы.

Возвращаясь к трипаносомозу и широко используемому анионному трипаноцидному препарату сурамину (6.8), следует отметить, что особенность структуры этого лекарственного вещества заключается в том, что удаление двух метальных групп приводит к полной потере его активности. Тем не менее, полианионы совершенно иной природы, например декстрансульфат, обладают сильным трипаноцидным действием, хотя и недостаточно широко используются в медицине. Уже давно известно, что сурамин подавляет инфекционность трипаносом, не влияя при этом на их подвижность [Roehl, 1926Ь]. С помощью электронного микроскопа удалось установить, что это лекарственное вещество избирательно поражает рибосомы паразитов, утрачивающие вследствие этого полисомальный характер и образующие «цитоплазматические гранулы», строение которых было описано ранее. По-видимому, атака в основном направлена на РНК-полимеразу; ядра, ядрышки и кинетопласт остаются незатронутыми, и синтез ДНК продолжается [Macadam, Williamson, 1974].

При онхоцеркозе после ослабления диэтилкарбамазином (6.35, б) микрофилярий макрофилярии легко поражаются су-рамином.

Б. Споровики. В сравнении со жгутиковыми эти простейшие ведут более спокойное существование, однако имеют более сложный жизненный цикл. Род Plasmodium вызывает различные виды малярии.

Акридины приобретают высокую антималярийную активность при введении в их молекулу в положение 9 боковой цепи основного характера. Акридины, содержащие четвертичный атом азота, неактивны. Акрихин (10.30) был первым акридиновым противомалярийным средством, получившим широкое распространение. Более подробно о зависимости между строением и действием акридиновых противомалярийных препаратов см.

Albert (1966).

HN7HnCZHn-C/ xEt

Me-CH-(CH2)3NEt. NH

¦2

Акрихин

Хингамин

(10.30)

(10.31)

8*

115 Акрихин, применявшийся с 1933 г., не получил такого широкого распространения, как значительно менее активный хинин, из-за побочного эффекта — способности придавать коже желтую окраску. В начале 1940-х годов был получен более простой бесцветный аналог акрихина — хингамин (10.31) (7-хлоро-4-о-диэтиламино-а-метилбутиламинохинолин). В настоящее время его широко применяют при лечении малярии, хотя и в более высоких дозах, чем акрихин, который до сих пор выпускается промышленностью. Эти противомалярийные препараты не обладают трипаноцидным действием, а трипаноциды не проявляют противомалярийной активности.

В то время как противомалярийные препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты (пириметамин, сульфади-азин, бигумаль см. разд. 9.3.3) поражают шизонтов только на стадии их деления, лекарственные вещества, соединяющиеся с нуклеиновыми кислотами (особенно акрихин, хингамин), и хинин уничтожают шизонтов на любой стадии [Josephson et al., 1953] при условии, что эти препараты попадают в эритроциты. Благодаря высокой избирательности, акрихин и хингамин в дозах, эффективно поражающих шизонтов, находящихся в эритроцитах (трофозоитов), не приносят вреда организмам-хозяевам (млекопитающим и птицам). К сожалению, они не действуют на шизонтов, находящихся вне эритроцитов или на спорогенних стадиях. Причина этих различий, по-видимому, заключается в том, что эритроциты, содержащие паразитов, концентрируют эти препараты в тысячу раз больше. Так при лечении хингамином в крови больного находится только 10~6 этого препарата, но в IO-3 M больше внутри эритроцитов [ср. Macom-ber, O'Brien, Hahn, 1966].

Принято считать, что противомалярийное действие акрихина и хингамина в основном обусловлено их способностью соединяться с ДНК паразита. Плоский ароматический цикл (в обоих случаях) интеркалирует, и основная группа образует ионную связь с фосфатной группой ДНК [O'Brien, Olenick, Hahn, 1966; Waring, 1970]. Lerman (1963) показал, что интер-каляция акрихина происходит в ДНК так же легко, как и у простых акридинов (разд. 10.3.2). Об аналогичной интеркаляции хингамина свидетельствует понижение скорости седиментации, увеличение вязкости и повышение температуры плавления ДНК- Хингамин плохо реагирует с одноцепочечной ДНК [Allison, O'Brien, Hahn, 1965]. Он ингибирует бактериальную ДНК-полимеразу, соединяясь с ДНК-стартером [Cohen, Yielding, 1965]. С ДНК Plasmodia эксперименты не проводились. Эти три противомалярийных средства ингибируют включение фосфата (32P) в ДНК и РНК PI. gallinaceum у цыплят при концентрации Ю-5 M и в PI. berghei, паразитирующих в крови [Schellenberg, Coatney, 1961]. Следует отметить, что 8-амино-хинолин, обладающий гаметоцидным действием, не ингибирует включение фосфора.
Предыдущая << 1 .. 42 43 44 45 46 47 < 48 > 49 50 51 52 53 54 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed