Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
116 Боковая цепь акрихина и хингамина, содержащая два атома азота, разделенных четырьмя атомами углерода, напоминает путресцин (1,4-диаминобутан), который вырабатывается ор-нитиндекарбоксилазой малярийных паразитов.
Хингамин обладает сильным ингибирующим действием на этот фермент, декарбоксилирующий орнитин (10.32). Это свойство может быть важным для терапевтического действия [Ko-nigk, Putfarken, 1983J. Вопросам химии полиаминов посвящены работы Cohen (1971) и Taber, Taber (1983).
Боковая цепь, являющаяся важной частью молекул акрихина и хингамина, связывается с двумя смежными (по вертикали) фосфатными анионами одной и той же цепи ДНК. Более простые диамины, например этилендиамин, прочно связываются (и придают жесткость) с одноцепочечными полинуклеотида-ми, а также со спиралью ДНК. Длины дикатиона этилендиами-на достаточно для связывания соседних анионов (расстояние между ними 0,7 нм), но мало для связывания двух цепей двойной спирали ДНК через малую бороздку (1,0 нм) [Gabbay, 1968J. Расстояние между атомами азота боковой цепи хингамина по данным рентгеноструктурного анализа 0,554 нм [Preston, Steward, 1970J; расстояние в молекуле акрихина лишь слегка отличается.
Ионизационные свойства боковой цепи акрихина также связаны с его активностью. рКа атома азота на свободном конце боковой цепи составляет 10,48, а на фиксированном конце — только 7,9 (при 20°, ср. 10,1 и 7,0 для этилендиамина). Оба конца боковой цепи ионизированы при pH 7 (см. табл. 10.3). При любом укорачивании боковой цепи более низкое значение рКа значительно понижается, в результате чего и степень ионизации и эффективность противомалярийного действия резко уменьшаются [Albert, 1966J. Такое понижение обусловлено ку-
CH2=CH н
CF3
Мефлонин (10.34)
117 лоновским эффектом (сила отталкивания между одноименными зарядами изменяется обратно пропорционально квадрату расстояния) .
Хинин (10.33) до сих пор применяют для лечения разных, видов малярии, устойчивых к действию хингамина. Хинин очень незначительно интеркалирует в ДНК, механизм его действия на паразитов до сих пор не установлен, но он отличен от механизма действия хингамина [Estensen, Krey, Hahn, 1969J. Хинин необходимо принимать большими дозами, так как большая его часть окисляется (в положении 2) печенью больного, а продукт реакции не обладает противомалярийным действием. Этот дефект удалось устранить путем введения в положение 2 заместителей, не поддающихся окислению. Особенно удачным препаратом такого типа оказался мефлохин (10.34); однократный прием этого препарата (в дозе 0,5 г) может привести к клиническому излечению больного, жизни которого угрожала заболевание, вызванное Plasmodium falciparum, устойчивыми к действию хингамина. Это лекарственное вещество не взаимодействует с ДНК [Davilson et al., 1977].
Период полураспада мефлохина в человеческом организме в среднем 15 дней. В противоположность хинину мефлохин имеет высокий терапевтический индекс. Интенсивные клинические исследования показали, что мефлохин безопасен и эффективен при лечении малярии, вызванной и falciparum и vivax, несмотря на то, что они устойчивы к действию хингамина. Поскольку слишком беспорядочное употребление мефлохина может привести к вырабатыванию устойчивости к этому препарату, мефлохин успешно применяют для лечения видов малярии, вызванных устойчивыми к хингамину штаммами Plasmodium. В профилактических целях его назначают в комбинации с парой лекарственных препаратов пириметамин — сульфадоксин для того, чтобы понизить вероятность развития устойчивости к мефло-хину (в соответствии с принципами, изложенными в разд. 6.5). Подробнее о клиническом использовании мефлохина см. Schmidt и сотр. (1978); полные сведения о мефлохине можно найти в материалах WHO (1983).
При переходе от хинина (10.33) к мефлохину (10.34) происходит заметное упрощение фармакологически активной группы —О—С—С—N—, свойства которой уже обсуждались в разд. 7.2; однако возможны и дальнейшие упрощения в соответствии с принципами, изложенными в разд. 7.3. Ученые, создавшие препарат мефлохин, провели исследования с целью упрощения боковой цепи и ядра молекулы препарата с сохранением его противомалярийной активности. Размыкание пипериди-нового цикла с образованием диалкиламинометильной группы привело к созданию такого препарата, как WR 30090, представляющего собой хинолиновый аналог соединения (10.36) и обладающего высокой противомалярийной активностью (что подтвердили клинические испытания).
118 /CH1N (C7H15)2 HO—CH
CH(OH)CH2NBu.
Cl
Br
W
Cl
Нафталиновый аналог хииииа
(10.36)
WR 33063
(10.35)
Наличие подобных боковых цепей придает и негетероцикли* ческим соединениям противомалярийные свойства. Хорошие результаты были получены при лабораторных и полевых испытаниях против инфекций, вызванных PI. falciparum, таких фенант-реновых препаратов, как WR 33063 (10.35) [Canfield, Rozman, 1974] и WiR 122455, 3,6-бис (трифторметил-а, 2-пиперидил-9-фе-нантренметанол) [Rinehart, Arnold, Canfield, 1976]. Хинолин также можно заменить нафталином, так как 3-(дибутилами-но(-5,7-дихлор-1-нафтил-3-(пара-хлорфенил)пропан-1-ол (10.36) высокоактивен по отношению к PI. berghei у мышей и терапевтически эквивалентен хинолиновому препарату с аналогичными заместителями [Shamblee, Gillespie, 1979].
