Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
(10.12)
Бензо(і)хинолин
(10.13)
EeH30(g)XHH0JlHH
(10.14)
Бензо(Ь)хинолии
(10.15)
А. Необходимость плоской структуры молекул. Albert и сотр. установили, что соединения, образованные удалением одного
99 C6H5
\
CH—N N—Me N CH—CH2-CH2—NMe
PCl-CeH4/ \_/ ^
Cl
Хлорцнклизнн Хлорфенамин
(9.56а) (9.57)
Антагонисты Н2-рецепторов. Нг-рецепторы гистамина ответственны за стимуляцию матки, предсердия и секрецию кислоты в желудке. Поиски антагонистов Н2-рецепторов гистамина были начаты Дж. Блэком в надежде, что эти лекарственные препараты смогут принести облегчение или даже полечить язву желудка. Так был создан циметидин (9.58), нашедший широкое применение в клинике [Gray et al., 1977].
Ключом к решению многих проблем стало открытие того, что 5-метилгистамин (9.59) представляет собой агонист только Н2-рецепторов (но не Ні-рецепторов). Подобное явление уже отмечали в случае метахолина ?-метилпроизводного АХ, проявляющего такую же, как у АХ, активность по отношению к мус-кариновым рецепторам, но не действующего на никотиновые (разд. 12.6). Было обнаружено, что сильное агонистическое действие производных гистамина на Н2-рецепторы непосредственно определяется возможностью таутомерии (перемещение атома водорода от одного атома азота к другому). Отсутствие такой возможности приводит к появлению агонистического действия на Hi-рецепторы, как, например, в случае 2-(2-аминоэтил) пиридина [Durant, Ganellin, Parsons, 1975].
Me - CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NHMe /і
HN1v^ N N-CH ,J
Циметиднн
(9.58)
Меч
4 -CH2CH9NH91
N 1NH
4-Метнлгистамнн
(9.59)
,CH2CH2CH2CH2NH-C-NHMe
HN^1N І
Буринамнд
(9.60)
В разд. 7.5.2 обсуждался вопрос о том, что молекула антагониста должна иметь значительно более сложную структуру, чем молекула агониста. Примером этого могут служить антаго-
56 «исты Hi-рецепторов. Агонистическое действие исчезает при наличии в молекуле лекарственного вещества неионизирующей-ся боковой цепи; антагонистическая активность повышается при удлинении боковой цепи. Подходящим концевым фрагментом боковой цепи считают метилмочевину и некоторые другие плоские структуры с двойной связью, также способствующие адсорбции. На основе вышеизложенного был создан первый Нг-аго-нист-—буринамид (9.60). Было показано, что он действует как конкурентный и специфический антагонист гистамина на предсердие морских свинок и матку крыс, на рецепторы которых Hi-антагонисты не действуют. К сожалению, действие буринами-да оказалось слишком слабым для применения его в клинике [Black et al., 1972], кроме того, при пероральном введении он плохо всасывается.
Те же исследователи заменили в молекуле буринамида одну группу — CH2 — боковой цепи атомом серы (—S—).
Это не только облегчило процесс синтеза, но и привело к снижению основности цикла, которая была слишком высокой (рКа — 7,3) по сравнению с гистамином (для имидазольного кольца рКа = 6). Введение метильной группы в положение 5 имидазольного кольца позволило получить новый лекарственный препарат метиамид (9.61) с рКа = 6,8, хорошо всасывающийся при пероральном применении. Так, при pH 7,3 процент ионизированной формы (катиона) буринамида, метиамида и гистамина составляет 50, 24 и 5% соответственно. С помощью метиамида было вылечено несколько сотен больных с язвой желудка. Однако после того, как было обнаружено, что этот препарат обладает способностью снижать количество гранулоцитов в крови у небольшой группы больных, он был изъят из применения [Durant et al., 1977].
Этот побочный эффект был вызван наличием в молекуле буринамида тиомочевинного фрагмента. Поиск неионизирую-щейся изостерной группы привел к замене ее цианогуанидино-вым фрагментом. Полученный в результате циметидин (9.58), Ы-метил-Ы'-циано-Ы" - [(5-метилимидазол-4-ил) метилтиоэтил] гуанидин, имеет такую же величину рKa = 6,8, как и метиамид [Ganellin, 1981]. Аналогичными клиническими свойствами обладает препарат ранитидин (9.62), созданный несколько позднее. Его молекула отличается от молекулы циметидина тем, что ее боковая цепь вместо группы С —N-CN содержит изостерную ей группу =CH—NO2. Кроме того, имидазольный цикл молекулы циметидина заменен в этой молекуле фурановым, не обладающим основными свойствами и снижающим основность диметил-аминогруппы боковой цепи. Способность ранитидина понижать секрецию кислоты в желудке обсуждается в работе Bohman (1980). Заменой имидазольного цикла мочевиной был получен препарат димаприт (7.45) (разд. 7.3).
Об антигистаминных лекарственных препаратах см. Rocha, Silva (1978).
57 Таблица 10.10. Зависимость бактериостатического действия от а) степени ионизации и б) площади плоской поверхности молекулы в ряду катионных лекарственных средств1 [Albert et al., 1949]
Минимальная бак-
терностатическая Площадь пло-
Соединение концентрация Для Streptococcus pyogenes после 48-часовой инкубации при 37 °С (среда: бульон с 10% сыворотки, pH 7,3) Степень ионизации (pH 7,3, 37 °С), % ской поверхности, рассчитанная, как указано на рис. 9.5, им2
