Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
NH NH
/=\ Il Il /=X
Cl—/ NH-С—NH- С—NH-(CH2)e-NH- С—NH- С—NH- { Л—Cl
и и XJr
NH NH
Хлорогексидин
(10.24)
10.3.4. Противораковые препараты
Аминакрин (9-аминоакридин) обладает, хотя и слабым, избирательным действием на опухолевые клетки. У 9-анилиноак-ридина это действие усиливается, хотя катионная ионизация при pH 7 сохраняется. Исходя из этого, группа новозеландских исследователей во главе с В. Cain в результате долгой работы синтезировала широко применяемый в клинике препарат амса-крин (10.25), 4-(9-акридиниламино)метансульфон-мета-анизи-дид. Он эффективен при лейкозе и обладает высоким терапевтическим индексом [Legho et al., 1979].
Вместо присутствующих в молекуле амсакрина заместителей можно вводить и целый ряд других групп. Варьирование заместителей не приводит к потере антилейкозной активности до тех пор, пока сохраняется катионная ионизация и определенная невысокая липофильность, что подтверждается при измерении коэффициента распределения [Denny, Atwell, Cain, 1979]. Установление количественной зависимости между силой связывания с ДНК и эффективной дозой лекарственного вещества (т.е. дозой, необходимой для удлинения на 40% времени жизни мышей с лейкозом Ll210) показало, что местом действия соединений этого ряда является ДНК [Baguley et al., 1981]. Силу связывания с ДНК определяли флуориметрически по количеству этидиума (10.23), вытесняемого из вилочковой железы теленка.
Амсакрин действует на ДНК довольно быстро (разрывая ее цепи, что приводит к изменениям в расщеплении хромосом при митозе и последующей гибели клетки [Baguley et al., 1981 J. Сильное воздействие амсакрина на костный мозг препятствует его использованию для лечения солидных опухолей. Baguley и сотр. обнаружили, что введение двух заместителей в поло-
110 жения 5 и 6 акридинового цикла подавляет этот эффект, не вызывая уменьшения цитотоксического действия.
Наличие сопряжения между акридиновым и анилиновым циклами амсакрина впоследствии было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа, свидетельствующими о том, что атом углерода С-9 связан с анилиновым атомом азота частично двойной связью. Акридиновый цикл интеркалирует между слоями оснований ДНК, а анилиновое кольцо располагается в малой бороздке [Baguley et al., 1981; Waring, 1976]. MeCk .NH-SOaMe
HN NO2 NH(CH2)3-NMe2
I
N N
Амсакрин Ннтракрнн
(10.25) (10.26)
Нитракрин (10.26), созданный группой польских исследователей во главе с Ledochowski, не оказывает действия на костный мозг. Применение этого препарата в клинике при послеоперационном лечении рака толстой кишки показало, что он обладает сильным карциностатическим действием. У тридцати больных, принимавших нитракрин, в течение пяти лет не наблюдали рецидивов [Bratcowska-Seniow et al., 1976]. Этот лекарственный препарат имеет рКа 6,2 (ядро) и 9,7 (боковая цепь), ср. 7,9 и 10,5 для мепакрина. Полагают, что действие нитракрина осуществляется посредством восстановления нитрогруппы в гидр-оксиламинную, которая сшивает ДНК [Konopa, Koldej, Paw-Iak, 1976; Ledochowski, 1976]. Единственным недостатком этого препарата, предположительно имеющего высокий терапевтический индекс, является раздражение, появляющееся на месте инъекции.
Подробные сведения об использовании акридинов для лечения рака можно найти в работе Denny и сотр. (1983).
Эллиптицин — алкалоид, выделяемый из тропического вечнозеленого дерева, представляет собой 5,11-диметилпиридо-[4,3-Ь]-карбазол [Woodward, Iacobucci, Hochstein, 1959]. Это соединение имеет планарную циклическую структуру и способно интеркалировать в ДНК. Эллиптицин проходит клинические испытания на больных лейкозом. Эхиномицин, химическая структура которого обсуждалась в разд. 10.3.2, проявляет высокую эффективность при лимфоцитарном лейкозе и меланоме у мышей, но не оказывает заметного действия при других формах рака [Carter, Sakurai, Umezawa, 1981]. Молекула антибиотика карцинофилина А содержит сложную бициклическую систему, образованную с помощью эфирной и сложноэфирной
111 связей, основного атома азота и двух нафталиновых циклов. Последние интеркалируют в ДНК, а остальная часть молекулы занимает малую бороздку ДИК- Кроме того, содержащиеся в молекуле карцинофилина А азиридиновые циклы алкилируют гуаниновые группы ДНК после того, как антибиотик занимает окончательное положение. Этот лекарственный препарат применяют для лечения рака в Японии с начала 60-х годов, однако его использование ограничено сильным токсическим действием на нормальные клетыг^охуп, Hanstock, 1982].
Ы,Ы'-(9,9'-диакридинил)-1,6-диаминогексан относится к акридинам, способным интеркалировать в ДНК двумя фрагментами (разд. 10.3.2); в настоящее время он проходит клинические испытания. Соединения этого типа так прочно интеркалируют в ДНК, что свободное вещество не удается обнаружить [Kuhlmann, Mosher, 1981].
Доксорубицин (4.27) и родственный ему даунорубицин широко применяют в клинике для лечения солидных опухолей и лейкозов соответственно. Они являются сильными интеркалято-рами и действуют в форме катионов благодаря наличию аминогруппы, связанной с углеводородной частью молекулы. Однако механизм действия этих соединений до конца не изучен (разд. 4.0.4). Обзор Schwartz (1979) посвящен противоопухолевому действию веществ, способных интеркалировать в ДНК-
