Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
121 0,12
нислота
Рис. 10.10. Влияние pH иа концентрацию фенола (рКа9,9) и уксусной кислоты (рКа4,8), необходимые для ингибирования роста плесневых грибов [Hoffman et al., 1940, 19411.
Уксусная/ ной кислоты 4,8 и поэтому при pH
5,8 она ионизирована на 90%, а при pH 3,8 — только на 9% и т. д.
Все подобные эксперименты не дадут удовлетворительного результата, если не будет подобран контроль, позволяющий выяснить, не влияют ли изменения pH на подопытный организм. Это было сде-
-- лано при исследовании наркотизи-
-?-1 рующего действия разных веществ
рН на червя Arenicola [Clowes, Keltch,
1931] (табл. 10.11). При этом отмечалось, что действие неэлектролитов, например хлороформа, не зависит отрН. Опыты с этими неионизирующимися веществами показывают, что изменение pH не влияет на организм червей. Слабые основания, такие как кокаин, действуют иначе. Их эффективность возрастает с повышением pH, т. е. пропорционально подавлению их ионизации. Аналогичным образом эффективность слабых кислот (четыре изомерных барбитурата) повышается при уменьшении pH, что также связано с подавлением ионизации. В любом из этих случаев наркотическое действие снимается отмыванием червей морской водой. Проведение исследований с червем Are-nicola значительно упрощается потому, что изменение pH не влияет на этот организм. Менее удачными оказались опыты по изучению действия производных хинина на бактерии. Авторы, проводившие эти эксперименты, полагали, что им удалось показать, что неионизированные молекулы активнее, чем ионы, так как эффективность этих лекарственных веществ возрастала при повышении щелочности среды [Z. Immunitats, 1922, 34, 194]. К сожалению они не учли ионизирующего действия щелочи на рецепторы бактерий.
10.5. Вещества, проявляющие биологическое действие в виде ионов и неионизированных молекул
Вполне вероятно, что многие вещества, особенно со значениями рКа в пределах от 6 до 8, проникнув в клетки в виде неионизированных молекул, проявляют свое биологическое действие, как ионы (разд. 10.2). Так, на рис. 10.11 показано, что поглощение бензойной кислоты дрожжами обратно пропорционально степени ионизации.
Известно много веществ, у которых биологическая активность определяется в основном долей присутствующих неиони-
122 Таблица 10.11. Зависимость между степенью ионизации различных наркотических средств и их действием на червя Arenicola (минимальные дозы в г/100 мл морской воды, вызывающие обездвиживание червя через 5 мин)
[Clowes, Keltch, 1931]
pH 7,0
pH 8,0
Неэлектролиты
Изопропиловый спирт Изоамиловый спирт Хлороформ Хлорбутол Слабые основания (рКа Кокаин Прокаин Бутакаин Барбитуровые кислоты ло 8,0)
Изоамил, этил-Пропилметилкарбинил, Диэтилкарбинил, этил-н-Амил, этил-
около 8,5)
(рКа oko-
2,5 0,1 0,012 0,025
0,01 0,002 0,001
0,006 0,003 0,006 0,006
2,5 0,1 0,012 0,025
0,005 0,001 0,0002
0,025 0,006 0,012 0,012
зированных молекул, однако и ионизированная часть вещества также вносит свой вклад в биологическую активность.
При изучении биологической активности слабой кислоты обычно оказывается, что для получения стандартной реакции необходимо одинаковое количество вещества при любых значениях pH, которые на одну единицу или более ниже значения рКа. При этих условиях кислота слабо ионизирована (разд. 10.1), а следовательно, ее биологическая активность обусловлена прежде всего неионизированными молекулами. Это иллюстрирует левая часть рис. 10.12. Однако если значения pH начинают превышать значения рКа, то для получения постоянной биологической реакции потребуется все возрастающее количество вещества, т. е. для получения постоянного биологического ответа необходимо либо постоянное число молекул (ср. разд. 10.4), либо постоянно убывающее в связи с тем, что анион обладает тем же биологическим действием, что и неионизирован-ные молекулы, но менее выраженным. На рис. 10.12 показано действие бензойной кислоты на плесневой гриб Mucor.
Метод построения подобных кривых был разработан Simon (1950), который обнаружил, что у большинства веществ, наиболее активных в наименее ионизированном состоянии, ионы тем не менее обладают некоторой активностью. Примером может служить фунгицидное действие 2,4-динитрофенола (рКа 4,0) на грибы Trichoderma viride при различных значениях pH [Simon, Beevers, 1952].
Многие азотсодержащие гетероциклы, ионизирующиеся с образованием аниона, сильно ингибируют реакцию Хилла при фотосинтезе (разд. 4.6). Однако было обнаружено, что при
123 Коэффициент распределения
Степень ионизации, %
20
25
10
15
5
2 а 4 b o / о PH
3
2
3 4
5 6
7
pH
Рис. 10.11. Поглощение бензойной кислоты (рК 4,2) пекарскими дрожжами при разных значениях pH обратно пропорционально степени ионизации в процентах; А — кривая зависимости распределения всего вещества (клетка — жидкость), Б — кривая изменения степени ионизации в % [Bosund, 19601.
Рис. 10.12. Влияние pH иа концентрацию бензойной кислоты, необходимую для ингибирования роста гриба Mucor. Верхняя кривая относится ко всему препарату в целом (ионы+иеионизированиые молекулы), нижняя — к неиоиизиро-ваикым молекулам [Cruess, Richert, 1929].
