Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Акридин 1в:5000 1 100 0,385
9-Амнноакридин (10.16) 160 000 0,385
Бензо (с) акридин <5000 1 0,487
11-Аминобензо(с) акридин 160 000 97 0,487
Бензо (Ь) акридин (10.10) 10 000 <1 0,489
11 -Аминобензо (в) акридин 320 000 100 0,489
Бензо(а)акридин <5000 <1 0,487
11-Амннобензо (а) акридин 160 000 98 0,487
Фенантрндин (10.12) 10 000 <1 0,383
6-Аминофенантридин 40 000 50 0,383
3,6,8-Трнамннофенантридин 80 000 98 0,383
Бензо (^хннолин (10.13) 5000 <1 0,383
4-Am ннобензо (f) хннолин 20 000 98 0,383
Бензо(д)хинолин 10 000 <! 1
4-Ам ннобензо (g) хинолин 40 000 100 I 0,383
Бензо(И)хинолнн <5000 <!
4-Аминобензо(Ь)хннолнн 80 000 96 )
Хинолнн <5000 <1 0,279
4-Амннохннолнн (10.17) <5000 98 0,279
4-Амнно-2-стнрнлхннолнн 80 000
(10.20) 99 0,499
Пнрнднн <5000 <1 0,174
4-Амннопирнднн (10.18) <5000 98 0,174
4-Амнно-2,6-днстнрнлпнрн- 80 000
днн 95 0,616
9-Амнно-5,6,7,8-тетрагндро-
акрнднн (10.-9) 5000 100 0,279
Феннлгуаннднн <5000 100 0,17
2-Антрнлгуаннднн (10.21) 40 000 100 0,385
Феннл-Ыгднгуаннд <5000 100 0,385
2-Антрнл-Ыгднгуаннд 40 000 100 0,385
' Данные для других соединений и бактерий см. Albert, Rubbo, BurvIU (1949).
или двух колец из молекулы 9-аминоакридииа (10.16), не обладают антибактериальной активностью, даже несмотря на то, что их молекулы по-прежнему полностью ионизированы. Это подтверждается данными табл. 10.10 для 9-аминоакридина (10.16) и его структурных аналогов 4-аминохинолина (10.17) и 4-аминопиридина (10.18). Отсутствие антибактериальных свойств у последних двух соединений связано с недостаточной величиной плоской поверхности их молекул [Albert et al., 1949J. Если очертить контуры их колец (как показано на рис. 10.5), то полученная площадь составит 2,8 нм2 для хинолина и 1,7 нм2 для пиридина, тогда как для акридина она равна 3,8 нм2.
100 Рис. 10.5. Минимальный прямоугольный контур, равноудаленный от атомов углерода и азота молекулы на 0,08 нм.
9-Амииоакрндии (1 : 160 ООО)
(10.16)
NHg
9-Амниотетрагндроакрндин (1 : 5000)
(10.19)
NH2
4-Амниохинолнн «1 : 5000)
(10.17) NH,
N
4-Аминопнридин «1 : 5000)
(10.18)
4-Амиио-2-стирялхниолин (1 : 80 000)
(10.20)
(1:160 000 и др. — минимальная бактериостатическая концентрация, как в табл. 10.10).
Все гетероциклы, о которых до сих пор шла речь, совершенно плоские, поскольку они представляют собой полностью сопряженные системы (т.е. в молекуле каждая вторая связь — двойная). Однако при гидрировании одного из колец 9-аминоак-ридина (10.16) в молекуле образовавшегося 9-аминотетрагидро-акридина (10.19) останется только 2,8 нм2 плоской поверхности, так как гидрированные кольца трехмерны. Такое уменьшение плоской поверхности сопровождается почти полной утратой антибактериальной активности.
Исследование связи между плоской структурой молекулы и антибактериальной активностью позволили сделать выводы о возможности создания высокоэффективных антибактериальных средств путем введения в молекулы хинолина и пиридина заместителей, увеличивающих площадь их плоской поверхности. По данным рентгеноструктурного анализа стильбен, в отличие
101 Рис. 10.6. Шаровые модели катионов 9-амииоакридииа (две проекции слева) и его 1,2,3,4-тетрагидропроизводиого (справа).
от дифенила [Karle, Brockway, 1944] имеет совершенно плоскую молекулу, поэтому возникло предположение, что введение сти-рильной группы в 4-аминохинолин с образованием соединения (10.20) может привести к получению чрезвычайно активного антибактериального препарата. Это было подтверждено экспериментально (см. табл. 10.10). Введение двух стирильных групп в молекулу 4-аминопиридина также привело к хорошим результатам [Albert et al., 1949].
Следует отметить, что все соединения от (10.16) до (10.20) полностью ионизированы при рН7. Слабоионизированные аналоги соединения (10.20) не обладают антибактериальной активностью. В конденсированных системах, имеющих достаточно большую плоскую поверхность (например, в молекуле акридина), важным лимитирующим фактором является катионная ионизация; в менее крупных системах (таких как хинолин и пиридин) лимитирующим фактором служит минимальная величина плоской поверхности молекулы.
На рис. 10.6 с помощью пространственных моделей, точно воспроизводящих межатомные и ван-дер-ваальсовы расстояния, изображены катионы 9-аминоакридина (10.16) и его тетрагид-ропроизводного (10.19). Некопланарность тетрагидропроизвод-ного особенно хорошо видна сбоку.
Почему так важен именно размер плоской поверхности этих молекул? Очевидно, что увеличение числа атомов в молекуле повышает ее способность адсорбироваться на рецепторе. Это
102 объясняется тем, что слабые ван-дер-ваальсовы силы, связывающие каждый атом агента с каждым атомом рецептора, в совокупности становятся действительно мощной силой, если во взаимодействии с обеих сторон участвует большое число атомов. Этой силе противостоит кинетическая энергия движения молекул, которая не увеличивается при возрастании размеров молекул. Ионные пары, образованные катионом (лекарственное вещество) и анионом рецептора, существовали бы очень недолго в отсутствие этих дополнительных связей (разд. 8.0). Для рассматриваемой серии веществ особенно важно копланарное расположение атомов лекарственного вещества. Это означает, что атомы биологической поверхности, с которыми они вступают во взаимодействие, также располагаются в одной плоскости.
