Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
10.3.5. Препараты для лечения протозойиых инфекций
Многие эффективные биоцидные средства, обладающие избирательным действием на простейших, представляют собой соли сильных органических оснований, а один из трипаноцид-ных препаратов является солью сильной органической кислоты.
А. Жгутиковые. Потребление огромного количества пищи трипаносомами, необходимое для их постоянного движения, всегда обращало на себя внимание исследователей (разд. 4.9). Именно на эту «ахиллесову пяту» и воздействуют трипаноцид-ные препараты, содержащие мышьяк, особенно меласопрол (13.3). Однако эти препараты применяют в основном на поздних стадиях болезни. Другой путь для избирательного воздействия рассматривался в разд. 10.3.2, а именно способность аминоакридинов и аминофенантридинов изменять и, в конечном счете, подавлять кинетопласт этих жгутиковых путем соединения с их кольцевой ДНК. Кинетопласт несет информацию для создания митохондрий в альтернативной форме паразита, существующей в насекомых-переносчиках (мухах). Эти лекарственные препараты, воздействуя на кинетопласт, эффективно препятствуют передаче его вторичному организму-хозяину, прекращая таким образом распространение эпидемии, но не оказывают помощи зараженному больному. Лечебное действие катионных лекарственных средств определяется их способностью либо воздействовать на ядрышки, рибосомы и лизосомы,
112 либо подавлять избыточный углеводородный метаболизм паразитов [Williamson, Macadam, Dixon, 1975].
При американском трипаносомозе эффективно воздействующее на Т. cruzi соединение нифуртимокс (6.20), которое не ионизируется. Для профилактики и лечения африканской сонной болезни используют сурамин (6.8), анионное лекарственное вещество и пентамидин (10.27), являющийся катионом. Ароматические амидины — это сильные. основания (рКа 11); хинапи-рамин и этидиум — четвертичные аммониевые основания, находящиеся в равновесии с псевдооснованиями (разд. 10.2). Крупный рогатый скот лечат диминазеном (10.28), этидиумом (10.23) и хинапирамином (10.29); эти лекарственные препараты действуют также на разновидности простейших, заражающих лошадей и верблюдов. Биологическая природа трипаносомоза рассматривалась в разд. 1.1. Все известные трипаноцид-ные лекарственные средства вызывают у больных токсические побочные эффекты.
Н2Ч /=\ Znh'
>-( N-O(CH2)5O-/ )-С(
HN/ VJ^ XNH
Пентамидин
(10.27)
H2Nv /=»\ /===4 ^NH
,С—і ).—NH-N=N-і Ъ—С"
XJ Xnh2
Диминазен ?
(10.28)
-nhYYm6
N N+-Me
I
NH2
Me
Хииапирамии (дикатиои)
(10.29)
Поскольку патогенные трипаносоми трудно культивировать in vitro, большинство опытов было поставлено на родственном им простейшем Crithidia oncopelti (известном также под названием Strigomonas), который легко выращивать. Впоследствии эти трудности удалось преодолеть, и в настоящее время опыты проводятся на высокопатогенных трипаносомах (Тг. rhodesiense). Исследовали in vitro действие лекарственного вещества на: а) потерю подвижности трипаносом как показатель нарушения энергетического метаболизма и б) заражаемость мышей как показатель нарушения процесса деления клеток. Третий тест — лечение зараженных штаммов Tr. rhodesiense мышей исследуемыми лекарственными препаратами. Было уста-
8—734 иг новлено, что сурамин (6.8) сначала повреждает структуру рибосом, а затем подавляет деление клетки. Этидиум (10.23) и хинапирамин (10.29) поражают кинетопласт и подавляют деление клеток. Пентамидин (10.27) в основном подавляет гликолиз, но также повреждает кинетопласт (ДНК) и ядрышки (РНК) [Williamson, Macadam, Dixon, 1975].
Пентамидин быстро поглощается трипаносомами и сразу же проявляет трипаностатическое действие как in vitro, так и in vivo [Hawking, 1944]. Через несколько дней паразиты погибают под действием защитных сил организма. Данные о распределении этих и других аминов в трипаносомах можно найти в работе Williamson, Macadam (1965). Излечению способствует еще один косвенный фактор. Паразиты, выжившие после непосредственного воздействия лекарственного вещества, сохраняют инфек-ционность, но при этом они содержат множество гранул с лекарственным веществом. Когда некоторые из них погибают, высвобождается лекарственное вещество, а также антиген, стимулирующий выработку адекватного количества антител организмом-хозяином. Такой опосредованный процесс объясняет замедленное развитие лечебного действия диамидиновых лекарственных средств и их пролонгированный профилактический эффект J Fulton, Grant, 1965]. Если блокировать иммунную реакцию у крысы удалением селезенки или инъекцией меди, то трипаносомоз поддается лечению стильбамидином, сурамином и хинапи-рамином [Ormerod, 1961]. В настоящее время жителям тропических областей Африки с целью профилактики трипаносомоза делают инъекции пентамидина или сурамина через каждые 3 мес.
Ни пентамидин, ни диминазен не интеркалируют [Waring, 1970], но оба они способны связываться в малой бороздке кольцевых спиралей ДНК кинетопластов, причем сшивка осуществляется путем присоединения каждой амидиновой группы к фосфатному аниону [Festy, Sturm, Daune, 1975]. Еще более ражную роль при лечении играет их способность избирательно тормозить метаболизм углеводов посредством ингибирования а-глицерофосфатдегидрогеназы, даже при разбавлении 2 мкМ {Fairlamb, Bowman, 1975], благодаря противодействию ко-ферментному эффекту спермидина (11.5) [Bacchi, 1981].
