Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
5
6 pH 7
S
9
интеркаляции этих соединений в ДНК), представляющие интерес хотя бы с исторической точки зрения. Предполагалось, что антибактериальное действие акридинов обусловлено их способностью ингибировать различные ферменты. Однако для этого обычно требуются очень высокие концентрации аминоакриди-нов, в то время как даже в низких концентрациях эти соединения подавляют синтез и нормальное функционирование нуклеиновых кислот. [Albert, 1966].
Были сделаны попытки связать антибактериальное действие аминоакридинов с их окислительно-восстановительными потенциалами [Breyer, Buchanan, Duewell, 1944]. Так, для веществ с сильным антибактериальным действием (например, 3-амино-9-амино- и 3,6-диаминоакридин) E0' на первой стадии восстановления при pH 7,3 лежит между —0,47 и —0,92 В, тогда как соответствующее значение E0' для соединений со слабым антибактериальным действием— между —0,31 и —0,39 В1. Таким образом, очень небольшое различие окислительно-восстановительных потенциалов (между —0,47 и —0,39 В) должно определить, обладает акридин антибактериальным действием или нет. Однако из рис. 10.3 видно, что в действительности не это различие определяет их активность. Так, при pH 7,3 одни акридины (например, 2-аминоакридин), слабо ионизированные при данном значении pH, обладают слабым, а другие — сильным антибактериальным действием, но активность их становится одинаковой при понижении pH до такой величины (например, 5,4), при которой обе группы акридинов сильно ионизированы. Поскольку снижение pH не уменьшает разности окислительно-восстановительных потенциалов 2- и 3-аминоакридинов,
1 Значения потенциалов ионизации приведены относительно нормального водородного электрода, E0 охарактеризовано в разд. 11.4, а значення E0, указанные в тексте, определены при pH 7,3.
7-734 97 Рнс. 10.4. Ингибирование РНК-полимеразы Е. coli профлавином, измеренное по уменьшению потребления УМФ в присутствии избытка ДНК, АТФ, ГДФ и ЦТФ. На вставке представлен график зависимости обратной скорости полимеризации от обратной концентрации ДНК-матрицы в присутствии (верхняя линия) и в отсутствие (нижняя линия) профла-вина [Hurwitz et al..
0,4 -
19621.
0,2
20 40 60 80 100 120 140 160 Профлавин , моль ;< 10 'J
Г6 -
следует заключить, что окислительно-восстановительные потенциалы не влияют на антибактериальную активность производных акридина.
Гипотеза о том, что антибактериальное действие аминоакридинов определяется наличием свободных радикалов, образующихся на первой стадии (IH) восстановления, также неверна, так как на этой стадии все акридины образуют свободные радикалы [Кауе, 1950]. Более того, вещества, не поддающиеся восстановлению, такие как 2-антранилгуанидин (табл. 10.10), проявляют акридиноподобное антибактериальное действие. Примечательно, что антрацены не восстанавливаются даже при —2,0 В [Zanker, Schnith, 1959].
В. Фунгицидное действие. Хотя аминоакридины подобно большинству антибактериальных препаратов почти не действуют на грибы, некоторые из них обладают сильным трансформирующим действием на дрожжи. Они способны встраиваться в ДНК дрожжей, находящуюся в митохондриях, вызывая тем самым наследственные изменения (утрату способности к окислительному фосфорилированию), но не затрагивая при этом ядра. Наиболее активным в этом отношении является эуфлавин (хлорид 3,6-диамино-10-метилакридиния) (6,5). [Ephrussi, Hot-tinguer, 1950; Marcovich, 1953]. Два акридина, оказавшиеся наименее токсичными для тканей человека и наиболее полезными в хирургии (9-аминоакридин и 3,6-диаминоакридин), не оказывают действия на дрожжи.
Г. Применение акридинов в современной медицине. Амина-крин и профлавин, обладающие антибактериальным действием, наиболее широко используют в Англии, континентальной Европе и Австралии для оказания первой помощи при ранениях и
98 ожогах в полевых госпиталях и больницах, а также при перевязках в домашних условиях. Этакридин (риванол) (3,9-диами-но-7-этоксиакридин) применяют перорально при инфекциях тонкой и толстой кишки, в основном в странах Западной Европы. Мепакрин все еще широко используют при лечении малярии и лямблиоза в Азии и Африке (разд. 10.3.5). Два соединения акридинового ряда, амсакрин и ледакрин, представляют собой противораковые препараты и в настоящее время проходят клинические испытания (разд. 10.3.4).
10.3.2. Катионные антибактериальные средства, действующие по типу акридинов.
Выше была рассмотрена зависимость между степенью кати-онной ионизации и антибактериальной активностью производных акридина. Подобная зависимость существует также по крайней мере для семи других серий соединений: бензоакриди-нов (10.9) — (10.11) (всего исследовано 16 представителей), фе-нантридинов (10.12) (исследовано 6 представителей) и трех изомерных бензохинолинов (10.13) — (10.15) (исследовано 21 соединение) [Albert, Rubbo, Burvill, 1949]. Некоторые из этих примеров приведены в табл. 10.10.
Бензо(с)акридин
(10.9) 9
slO
Пензо (b) акридин (10.10)
Бензо(а)акридин (10.11)
Фенатридин (нумерация по IUPAC)
