Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 39

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 191 >> Следующая


94 Рнс. 10.2. Конкуренция между ионами водорода н акридинами (смесь катионов с неионизированными молекулами, организм Е. со-И).

рии путем связывания с матричной ДНК [Hurwitz et al., 1962]. Доказательства второго и четвертого положений рассмотрены ниже, первого и третьего — в разд. 10.3.2. А. Окрашивание

Минимальная бантериостатическая концентрация лекарственного вещества в целом

Моль X 10

. 9-Аминоакридин

1000

---2-Аминоакридин

-----3,7-Диаминоанридин

---2,7-Диаминоанриди^

pH

живых систем. Доказано, что живые клетки млекопитающих, в том числе и мозга [Manifold, 1941], практически не повреждаются при обработке аминоакридинами [Russel, Falconerr 1941, 1943; Selbie, Mcintosh, 1943]. В 1940 г. две группы исследователей независимо друг от друга установили, что аминоакридины способны накапливаться в нуклеиновых кислотах, содержащихся в живых клетках позвоночных, не причиняя им никакого вреда. Было обнаружено, что при этом ядерная и цито-плазматическая РНК флуоресцирует огненно-красным цветом, а ядерная ДНК — зеленым (в поле флуоресцентного микроскопа) [Strugger, 1940; Bukatsch, Haitinger, 1940]. Эти красители не повреждают даже чувствительные половые клетки и, следовательно, не влияют на процессы размножения. Таким образом, была усовершенствована методика окрашивания живых систем, предложенная П. Эрлихом, и получено наглядное доказательство того, что нуклеиновые кислоты способны избирательно накапливать аминоакридины в живых клетках.

Способность к поглощению и концентрированию аминоакри-динов в ядре была показана на клетках легких, сердца, печени, селезенки, языка, почек и тонкого кишечника крыс, мышей и кроликов [De Bruyn, Robertson, Farr, 1950]. Тот факт, что белки клеток не способны накапливать аминоакридины, не вызывает удивления, так как известно, что при проведении экспериментов in vitro белок, содержащийся в сыворотке, не влияет на антибактериальное действие этих соединений [Browning, Gilmo-ur, 1913]. Нуклеиновые кислоты, напротив, эффективно ингиби-руют бактериостатическое действие профлавина и акрифлавина [Mcllwain, 1941]. Максимальное количество моноаминоакриди-на, которое может связать растворенная ДНК, варьирует в соответствии с изменением антибактериальной активности соединений в ряду 9->3->l->2->4-NH2 [Jackson, Mason, 1971].

Б. Ингибирование ДНК- и РНК-полимеразы. Два факта ука-

95 Таблица 10.9. Выделение ионов водорода из бактерий Bacillus beltus, вызванное адсорбцией катионов кристаллического фиолетового1 (pH измеря-_ли стеклянным электродом) [McCaila, 1941]_

pH бактериальной суспензии (1) pH раствора кристаллического фиолетового (2) pH смеси (1) и (2) Снижение pH, вызываемое адсорбцией
8,5 8,5 6,6 1,9
6,5 6,3 4,8 17
5,5 5,5 3,8 1,7
5,0 5,1 3,5 1,6
4,1 4,2 3,0 1,1

' М,М',1Ч"-гексаметплпронзаодное парафукснна (10.5).

зывают на то, что местом действия аминоакридинов является внешняя поверхность плазматической мембраны бактерии. Во-первых, антибактериальная активность этих соединений не снижается при повышении степени ионизации от 70 до 100%, несмотря на то, что при этом исчезают нейтральные молекулы, способные легче катиона проникать через мембрану. А во-вторых, при увеличении липофильности аминоакридинов происходит резкое уменьшение их антибактериального действия [Albert et al., 1945].

В бактериях большая часть ДНК клетки содержится в единственной кольцеобразной хромосоме, присоединенной к цитоплазматической мембране в одной точке [Ryter, Jacob, 1964]. РНК содержится в цитоплазматической мембране [Yudkin, Davis, 1965] и в рибосомах.

Профлавин (30 мкМ) in vitro ингибирует бактериальную ДНК-полимеразу на 85%, а РНК-полимеразу — на 30% [Hurwitz et al., 1962]. Некоторые наиболее типичные данные для РНК-систем представлены на рис. 10.4. На вставке показан график зависимости изменения величины обратной скорости полимеризации от обратной концентрации ДНК-матрицы, указывающий на то, что именно матрица является местом действия профлави-на, ингибирующего таким образом синтез ДНК и РНК в живых бактериях. Механизм интеркаляции, с помощью которого ами-иоакридины соединяются со спиралью ДНК и препятствуют разделению ее цепей, будет рассмотрен в разд. 10.3.2.

Более подробно был изучен механизм действия аминоакридинов на ДНК-зависимый синтез РНК на примере Е. coli [Nicholson, Peacocke 1966], бактериофага [Sarris, Niles, Canellakis, 1977], Azotobacter [Canellakis et al., 1976]. Хотя ингибирование ферментов у эукариот нетипично, тем не менее 9-аминоак-ридин (500 мкМ) полностью ингибирует включение уридинмоно-фосфата (УМФ) при попытках проведения транскрипции ДНК вилочковой железы теленка РНК-полимеразой печени крысы [Zoncheddu et al., 1980].

Рассмотрим вкратце некоторые выдвигавшиеся ранее гипотезы о механизме действия аминоакридинов (помимо идеи об S6 Рис. 10.3. Конкуренция между ионами водорода и катионами акридинов (организм Е. coli).

1000

Моль X ю6

Минимальная бактериостатичесиая концентрация катионов акридинов

Л

100

10



Предыдущая << 1 .. 33 34 35 36 37 38 < 39 > 40 41 42 43 44 45 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed