Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Дихлорэтилен Пентан
1600 3000 3100 16 600
73 96 230 320
0,4 0,6 0,2 0,9
ства с предельной растворимостью 1% и 0,02% раствор другого вещества с предельной растворимостью 0,1% будут оказывать одинаковое депрессантное действие. Понятно, что любые изменения структуры вещества, снижающие его растворимость в воде, будут повышать депрессантную активность, т. е. снижать эффективную концентрацию новых соединений. При переходе от одного члена гомологического ряда к другому, по мере увеличения ОММ, будет уменьшаться растворимость вещества в воде и также быстро будет падать концентрация, необходимая для достижения одинакового специфического биологического эффекта. Однако в таких рядах величины термодинамической активности, обеспечивающие один уровень угнетающего (де-прессантного) действия, постепенно возрастают, вплоть до члена ряда, эффективного только в насыщенном растворе (т. е. растворе, в котором наблюдается равновесие между растворенной и нерастворенной частью вещества и, следовательно, его термодинамическая активность равна 1). При переходе к следующим членам ряда их активность уменьшается или исчезает вовсе [Ferguson, 1939, 1951].
Принцип Фергюсона был успешно использован для изучения структурно неспецифичных инсектицидов. В табл. 15.3 приведены данные о действии на хлебного червя (личинка жука Agriotes) разнообразных углеводородов, хлорированных парафинов, нитропроизводных углеводородов и слабых оснований. В опытах использованы смеси паров указанных веществ с воз-
340" Таблица 15.4. Подавление подвижности головастиков (данные для жидкой фазы) [Brink, Posternak, 1948]
Соединение Минимальная концентрация депрессанта, моль/л Минимальная термодинамическая активность де-прессантаХЮ2
Этанол 0,41 2,8
Ацетон 0,28 3,0
Диэтиловый эфир 0,03 4,0
Бутанол 0,02 2,1
Хлороформ 0,001 1,9
Октанол 0,0001 2,8
духом. Как видно из второй графы табл. 15.3, при применении эквимолярных концентраций активность соединений изменяется почти в 4000 раз. Значительно меньший разброс результатов получается при сравнении относительной насыщенности, т. е. рассчитанной минимальной доли давления паров, вызывающей гибель червя. В этом случае величины активности колеблются в интервале величин, близких к 0,5, причем крайние значения отличаются всего в 9 раз (от 0,1 до 0,9). Это означает, что гибель червя наступает тогда, когда воздух насыщен парами вещества примерно наполовину. С другой стороны, для веществ, не подчиняющихся принципу Фергюсона, таких как синильная кислота, аммиак и сероуглерод, были получены значительно более низкие значения (например, для аммиака 0,00008). Если бы величина 0,5 была постоянной при действии структурно неспецифичных соединений на разные виды клеток, то вряд ли следовало ожидать появления избирательности в их токсическом действии. Однако для разных клеток величина относительной насыщенности варьируется от 0,1 до 1,0. Так, для достижения состояния наркоза у мышей и головастиков или торможения развития яиц морского ежа эта величина близка к 0,03. При сравнении минимальных концентраций анилина, фенолов, алифатических спиртов и кетонов,Необходимых для уничтожения брюшнотифозной палочки в воде/ было получено более высокое значение (0,5), т. е. и в этом случае необходимы полунасыщенные растворы [Ferguson, 1939]/
Табл. 15.4 можно рассматривать как аналогичную табл. 15.2, но данные в ней представлены в терминах гипотезы Фергюсона. В этой таблице приведены результаты изучения шести депрессантов, активность которых при оценке по минимальной концентрации отличается в 400 раз, но всего вдвое — если оценивать ее по термодинамической активности.
Применение принципа Фергюсона при работе с токсичными агентами дает возможность установить, является ли биологическое действие данного агента структурно специфичным. Для этого следует определить величину «относительной насыщенности» для изучаемого соединения и сравнить ее с соответствующими величинами для 5—6 соединений, типа приведенных в
341" табл. 15.1—15.3, о которых известно, что их биологическое действие структурно неспецифично. Если полученные результаты сильно различаются по выбранному биологическому тесту, то можно с высокой степенью вероятности утверждать, что испытуемый агент действует по специфическому механизму, и для его установления требуется выполнить большую программу исследований. Если же этот тест не покажет существенной разницы в величинах относительной насыщенности, то это будет означать наличие структурно неспецифического типа действия,, для уточнения этого вывода достаточно более короткой программы исследований.
За много лет, прошедших с момента появления принципа Фергюсона, несмотря на интенсивную дискуссию, он не был ни расширен, ни уточнен. Предположение Фергюсона о том, что парциальное давление может быть использовано в качестве термодинамической функции, не было опровергнуто, однако,, с другой стороны, Фергюсон не сумел предсказать параболического изменения биологического ответа при возрастании коэффициентов распределения [Hansch, 1971]. В настоящее время коэффициенты распределения широко применяют для количественных исследований связи структура — активность, как один из методов оптимизации поиска новых биологически активных соединений [Hansch, Fujita, 1964; Hansch, 1971] (см. также разд. 3.3 и гл. 16). Однако оба этих метода, основанные на термодинамическом подходе, исключают друг друга.
