Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Тимол 950,0 4,7 X Ю-5 0,045
нии в качестве липидной фазы оливкового масла, имели больший разброс, но позволили сделать определенные выводы (см. табл. 2.1, т. 1). Коэффицент корреляции (г) по данным для всех 17 веществ, изученных Meyer и Hemmi (из них лишь 8 приведены в табл. 15.2), равен 0,99, что свидетельствует о статистической значимости этих результатов [Hansch, 1971]. В разд. 3.3 уже говорилось о том, как данные, полученные для одного неводного растворителя, могут быть использованы для сравнения с данными для другого растворителя, тот же порядок ранжирования был сохранен и здесь.
А. Принцип Фергюсона. В 1939 г. корреляция биологического действия депрессантов с их липофильностью была рассмотрена Фергюсоном в рамках более широкого термодинамического подхода. Он сформулировал эту проблему в терминах изменения свободной энергии (AG), наблюдающегося при переходе молекулы из основного в равновесное состояние. Производное G, использованное Фергюсоном, — это парциальная молярная свободная энергия, определяемая как химический потенциал (ц). Lewis и Bandall (1923) показали, что
ц = Но + PTInA, (I)
где цо — химический потенциал стандартного состояния, А — (термодинамическая) активность (но не концентрация). Из этого уравнения следует, что изменение химического потенциала пропорционально термодинамической активности. Отсюда химические потенциалы всех снотворных веществ, обладающих одинаковым биологическим действием, в растворах должны быть одинаковы.
Во времена Фергюсона трудно определяемые величины термодинамической активности были известны только для некоторых соединений. Поэтому Фергюсон ввел следующее допущение (только для летучих веществ): если термодинамическую активность чистого вещества (т. е. вещества, находящегося под дав-
338" лением своих собственных паров) принять за единицу, тогда термодинамическая активность паров этого вещества в воздухе при любой концентрации будет равна относительной насыщенности его паров, следовательно:
A = pT:ps. (И)
где рт — парциальное давление паров вещества в воздухе, a Ps — давление насыщенных паров этого вещества при данной температуре.
Иначе говоря, любой компонент, распределяющийся равномерно между двумя фазами, должен иметь одно и то же парциальное давление в каждой фазе.
Одной из слабых сторон этого подхода является предположение о биологическом равновесии. Более того, возникает вопрос: как быстро достигается равновесие при введении общих анестетиков в организм? Так, при прекращении подачи анестезирующего газа к больному сразу же в какой-то мере возвращается сознание; при возобновлении подачи анестетика у больного быстро наступает более глубокий уровень анестезии. Фактически из-за сложности рассматриваемых систем следует скорее говорить о достижении не равновесного, а стационарного состояния, но для того, чтобы иметь возможность использовать простейшие принципы термодинамики. Фергюсон счел возможным в первом приближении считать подобные состояния как равновесные.
В соответствии с этим допущением можно предполагать, что термодинамический потенциал депрессанта одинаков во всех фазах. Тогда для определения термодинамической активности достаточно измерить ее только во внешней фазе, так как термодинамическая активность в биофазе будет такой же. Это верно и в тех случаях, когда ничего не известно о месте расположения и химической природе биофазы (под этим термином подразумевают область, в которой реализуется действие депрессанта, например, мембрана нерва и т. п.). Природа биофазы обсуждается ниже. \
Уравнение (II) позволяет определить термодинамическую активность летучих веществ, применяемых в ви^е^г^за. В водных растворах ее можно принять равной относительной насыщенности раствора при условии, что вещество не очень хорошо растворимо.
Следовательно, для корреляции действия депрессантов важнейшим параметром является относительная насыщенность среды (воздуха или воды) этими веществами, а не их концентрация. Этот принцип выдержал проверку на разных биологических тест-объектах [Ferguson, 1939; 1951; Ferguson, Pirie, 1948; Burtt, 1945].
Установлено, что многие структурно неспецифические агенты вызывают одинаковый биологический эффект при примерно равной относительной насыщенности. Так, 0,2% раствор веще-
21*
339 Таблица 15.3. Относительные насыщенность и токсические концентрации некоторых органических соединений для хлебного червя [Ferguson, 1939]
Соединение
Токсическая концентрация, вызывающая летальный
P (упругость паров при
15 0C), мм рт. ст.
P1: Pe (относительная насыщенность прн токсических концентрациях)
исход через
1000 мин при
150CXlO-' моль/л
Монометиланилнн
Днметиланилнн
Пиридин
Бромоформ
Тетрахлорэтан
Хлорбензол
Толуол
Нитрометан
Бензол
Гептан
Хлороформ
Трихлорэтилен
Четыреххлористый угле-
3,7 6,6 76 94 141 200 420 710 775 800 1040 1200
0,22 0,28 10,4 3,2 4,2 6,8 17,0 23,0 58,0 27,0 128 52
0,3 0,4 0,1 0,5 0,6 0,5 0,4 0,6 0,2 0,5 0,2 0,4
род
Гексан
