Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 141

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 135 136 137 138 139 140 < 141 > 142 143 144 145 146 147 .. 191 >> Следующая


330" лярные члены ряда вызывают наибольшие повреждения [Cirillo, Harsch, Lampen, 1964]. При действии нистатина и амфотерици-на В (5.14) в мембранах грибов образуются ионопроницаемые гидрофильные поры диаметром около 0,4 нм [Dennis, Stead, Andreoli, 1970].

В клинике наиболее широко используют два полиеновых антибиотика— нистатин (14.19), структура которого была установлена несколькими авторами [Birch et al., 1964; Chong, Ric-kards, 1970] и амфотерицин (5.14). Последний по данным рентгеноструктурного анализа [Ganis et al., 1971] содержит 35-член-ный гептаеновый лактонный цикл. В его длинной тонкой молекуле, включающей десять гидроксильных групп, способных к образованию водородных связей, гидрофильная и липофиль-на области сильно разделены.

Нистатин при пероральном введении (часто в виде суспензий, из-за низкой растворимости в воде) широко используют для лечения кандидозов гортани, влагалища и прямой кишки. Он не всасывается из кишечника. Амфотерицин В вводят внутривенно в виде коллоидной суспензии при лечении глубоких грибковых инфекций легких, костного мозга и головного мозга. Его избирательность не очень высока, но в настоящее время заменить его нечем.

Фунгициды — производные миконазола, обсуждавшиеся в разд. 6.3.4, вмешиваются в процесс образования плазматических мембран грибов.

Известны попытки найти агенты, способные селективно разрушать мембраны раковых клеток. Например, амины, такие как 4-додецилпиридин (14.20), с величиной рКа в пределах 5—9 избирательно накапливаются в лизосомах, поскольку подобно раковым клеткам они имеют достаточно высокую кислотность плазмы (разд. 4.2). Эти не ионизированные и липофильные амины свободно проникают в клетку, но, превратившись в ней в катионы, они фактически попадают в ловушку, из которой уже не могут выбраться. Поскольку катионы в отличие от неионизированных аминов являются поверхностно-активными агентами, под их действием лизосомные мембраны разрываются. Можно надеяться на то, что это явление будет использовано в химиотерапии опухолей. 4-Додецилпиридин не проявляет токсического действия при внутрибрюшинном введении мышам в дозе 0,5 г/кг [Firestone, Pisano, Bonney, 1979].

Сильные боли и воспаления, возникающие у больных подагрой, вызываются содержимым лизосом, которые разрушаются, когда кристаллы натриевой соли мочевой кислоты, фагоцитируемые из кровотока полиморфно-ядерными лейкоцитами, ослабляют плазматические мембраны этих клеток.

331" 14.4. Защита мембран биологически активными агентами

Биологические мембраны находятся под постоянной угрозой разрыва под действием вредных веществ, присутствующих в той же самой или в соседних клетках. Эти соединения, обычно связываемые другими мембранами, могут высвобождаться в результате патологических процессов (инфекции, аллергии или аутоиммунные процессы). Одно из таких веществ — гистамин, вызывает сильную, хотя и кратковременную, реакцию, однако известны и длительно действующие аналоги гистамина.

Прежде чем обсудить, что следует делать для защиты мембраны живых клеток, полезно отметить некоторые детали механизма, лежащего в основе повреждения одной клетки другой. Наиболее агрессивны так называемые тучные клетки и их циркулирующие аналоги базофильные лейкоциты. (Тучные клетки располагаются у внешней части ткани, их функции мало изучены.) Каждая тучная клетка имеет более 5 млн рецепторов антител, известных под индексом IgE. Простое связывание IgE с клеткой само по себе не приводит к высвобождению опасных веществ, необходимо еще, чтобы циркулирующий антиген мог первым связаться с IgE. Образовавшаяся частица активирует бездействующие каналы, по которым в клетку поступают ионы Ca2+, — процесс, приводящий в том числе к высвобождению связанного гистамина. Присутствующий в клеточной мембране липид фосфатидилхолин способствует образованию этих каналов.

Астматический бронхоспазм у человека вызывают вещества с более длительным действием, чем гистамин. Раньше их называли MPB (медленно реагирующие вещества). Однако в настоящее время известно, что причина возникновения бронхо-спазма — четыре лейкотриена — выделенные из легких человека соединения, родственные простагландинам. Из них самый типичный лейкотриен D (14.21) [Morris et al., 1980].

Мощный и избирательный ингибитор биосинтеза лейкотрие-нов — 5,6-метано-производное лейкотриена A4 (приставка метано- в данном случае означает наличие трехчленного цикла, образованного двухвалентным заместителем группой СН2) [Nico-laou, Petasis, Seitz, 1981]. Другой ингибитор — препарат пира-золинового ряда (14.22), известный под индексом BW 755С, введенный в клиническую практику в 1980 г. Он блокирует фермент, ответственный за биосинтез лейкотриенов [Higgs, Flower, Vane, 1979].

В отсутствие эффективных антилейкотриеновых препаратов в клинике астматические явления в большинстве случаев успешно снимают ингаляциями интала (14.23) (хромолин натрия) [Сох, 1967; Howell, Altounyan, 1967]. Этот препарат предотвращает разрыв тучных клеток легких, по-видимому, за счет влияния на транспорт кальция [Johnson, 1978]. Это соединение лишь прекращает приступ, но не препятствует его повторению.
Предыдущая << 1 .. 135 136 137 138 139 140 < 141 > 142 143 144 145 146 147 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed