Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Хотя повышение давления может вызвать состояние наркоза, избыточное давление может снять его. Так, анестезия тритонов азотом под давлением 34 атм снималась повышением давления до 140 атм. Аналогично анестезию тритонов эфиром, галотаном или пентабарбиталом (без давления) снимали повышением гидростатического давления окружающей ш^-воды [Lever et al., 1971]. Этот эффект избыточного давления поначалу пытались объяснить уменьшением критического объема [Miller et al., [1973]. Однако предпочтительнее более простое объяснение, заключающееся в том, что молекула анестетика, попавшая в результате адсорбции в место действия, выдавливается оттуда при повышении давления [Franks, Lieb, 1982].
344" Д. Опровергнутые гипотезы. Проблема механизма действия депрессантов до конца не решена. Traube (1904) полагал, что эффекты депрессантов пропорциональны снижению поверхностного натяжения на границе раздела воздух — вода. Warburg (1921) считал, что снотворные средства предохраняют окислительные ферменты подобно тому, как тонкая пленка смазки защищает железо от ржавления. Обе эти гипотезы были опровергнуты Meyer и Hemmi (1935).
Установлено, что в ряду депрессантов нет никакой связи между анестезирующими дозами и способностью ингибировать активность ряда ферментов дыхательной цепи [Butler, 1950]. Концентрации депрессантов, необходимые для ингибирования дыхания в тканях in vitro, всегда существенно превышали используемые для анестезии в хирургической практике. Таким образом, вызываемое депрессантами падение клеточного дыхания определяется, вероятнее всего, не непосредственным их воздействием, а снижением активности нервной деятельности [McIlwain1 1962].
Л. Полинг и С. Миллер независимо друг от друга высказали мнение о том, что каждая молекула анестетика выступает в роли стабилизирующего центра, вокруг которого молекулы воды концентрируются в более компактную структуру, что и вызывает анестезию. Такая структурированная вода может образовывать «футляр» вокруг мембраны нервной клетки, затрудняя прохождение ионов, что в свою очередь препятствует деполяризации. Одним из существенных доказательств правильности выдвинутой гипотезы авторы считали наличие строгой корреляции между парциальным давлением, необходимым для анестезии различными газами, и парциальным давлением их гидратов, фактически отношение этих двух величин равно константе [Pauling, 1961; Miller, 1961] (о структуре воды см. разд. 3.1).
Хотя углеводороды и инертные газы образуют истинные гидраты, последние устойчивы лишь при давлении в несколько атмосфер [ср. Stackelberg, 1954]. Согласно гипотезе Полинга, анестетики подобно пропану образуют клатратные, льдоподоб-ные структуры. Поскольку такие клатраты не стабильны при 37 °С и атмосферном давлении, было сделано еще одно допущение — стабильность клатратов обусловлена их взаимодействием с заряженными боковыми цепями молекул белков, что и обеспечивает снижение нервной проводимости. Следует отметить, что все изложенные гипотезы имеют общее положение, а именно: все они связывают действие депрессантов с процессом обратимой дезорганизации. Однако гидратная гипотеза Полинга и Миллера имеет ряд слабых мест.
Для того чтобы определить, вызвано ли структурирование воды воздействием неполярных групп, Grunwald и Ralph (1967) измерили константы скорости разрыва водородных связей между молекулами третичных аминов и воды как R3N—НОН. Здесь R — углеводородная группа, размер которой постоянно
345" увеличивается. Однако полученные результаты не дали никаких доказательств образования льдоподобной структуры под влиянием гидрофобных групп. Противоречит гидратной гипотезе и тот факт, что в полости клатратов льда могут встраиваться лишь сферические молекулы и, следовательно, по мере увеличения углеводородного радикала способность к образованию гидратов должна падать, тогда как активность анестетиков при этом возрастает. К тому же самый типичный анестетик диэти-ловый эфир, имеющий довольно плоскую молекулу, напоминающую по форме бабочку, не образует кристаллических гидратов.
Критерием правильности каждой гипотезы является ее применимость к фторированным углеводородам — наиболее широко применяемым анестетикам. Эти соединения из-за слабости межмолекулярных связей могут служить оптимальным тестом для проверки гидратной гипотезы. Способность различных анестетиков образовывать гидраты была оценена графически, по зависимости давления диссоциации гидрата при 0°С от эффективности анестезирующего действия. Оказалось, что в концентрациях, вызывающих одинаковую степень анестезии, фторсодер-жащие соединения значительно менее гидратированы, чем другие анестетики [Miller, Paton, Smith, 1965].
Для сравнения гидратной и липидной гипотез изучали зависимость минимальной концентрации, вызывающей анестезию (MKA), от соответствующих физических свойств для следующих веществ: тетрафторметана, гексафторида серы, закиси азота, ксенона, циклопропана, фторексена (трифторэтилвинилового эфира), диэтилового эфира, енфлурана (см. выше), галотана, хлороформа и метоксифлурана (см. выше) [Eger et al., 1969] (ряд составлен в соответствии с увеличением липофильности). В результате была получена прекрасная корреляция активности анестетиков с их липофильностью и слабая — со способностью к образованию гидратов. Так, MKA приведенных анестетиков изменялась в пределах 0,0023—26 атм (т. е. в 11 ООО раз), тогда как коэффициент распределения варьировался лишь от 1,44 до 2,86, т. е. увеличивался всего в 2 раза. С другой стороны, соотношение MKA к давлению, необходимому для диссоциации гидратов, варьировало от 0,12 до 6,4 атм( в 53 раза) (при этом надо учитывать, что галотан, эфир, метоксифлуран, фторексен и енфлуран вообще не образуют гидратов).
