Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
14.3. Повреждение мембран биологически активными
агентами
Холестерин в разных количествах входит в состав плазматических мембран млекопитающих. При этом увеличение его количества обычно приводит к ослаблению функций мембраны. Так, АТФаза мембран саркоплазматического ретикулума постепенно теряет способность к транспорту кальция по мере замещения фосфолипидов холестерином. Подобно этому активность АТФазы, сукцинатдегидрогеназы и ?-гидроксибутиратде-гидрогеназы митохондрий сердца быка падает после выдерживания их с холестерином [Warren et al., 1975].
Алкилфенолы, например (14.15), четвертичные аммониевые основания с длинной цепью, например (14.16), и полипептидные антибиотики расщепляют стенки бактериальных клеток [Gale, Taylor, 1947]. В экспериментах на протопластах в гипертонической среде было показано, что этот эффект является вторичным. Это не что иное, как результат спонтанного разрушения цито-плазматических мембран под влиянием соединений любого из трех перечисленных классов. Разрушающее действие этих веществ было изучено также путем измерения времени, затрачиваемого на вытеснение содержимого клетки. Для этого удобно использовать график зависимости изменения оптической плотности при 260 нм от времени, как это показано на рис. 14.3 на примере действия гекснлрезорцинола на Е. coli, которое, как видно из рисунка, прекращается примерно через 2 мин. Подобные результаты были получены и для четвертичных аммониевых оснований, таких как ЦТАБ (14.16) [Salton, 1951]. Природа этого явления заключается, по-видимому, в образовании пор,
326" достаточно больших для того, чтобы даже такие крупные молекулы, как цитохром С, могли выходить из клетки.
ОН
НО
CH2 CH2 Me N—CH2 CH2 CH2
kV,
Гексилрезорцниол
(14.15)
H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 сссссссс Me-" "С "с^ ^ ^с" ^ "-с" V
H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2 H2
Me
H2 I
C-N-Me
С I Me
В Г
Гидрофобная цепочка
Катион
Анион
Бромид цетилтриметиламмония
(14,16)
Полимиксин В (14.17)—одно из лекарственных веществ, наиболее мягко повреждающих цитоплазматические мембраны. Этот препарат обычно применяют (внутримышечно) для лечения больных, инфицированных грамотрицательными бактериями, особенно Pseudomonas, при которых неэффективны другие антибактериальные средства. Он выделен из штамма Bacillus polymyxa и представляет собой циклический гептапептид с три-пептидной боковой цепью, N-ацилированной липофильной жирной кислотой [Suzuki et al., 1964]. Другие полимиксины, включающие две D-аминокислоты, обладают очень высокой почечной токсичностью [Wilkinson, Lowe, 1966]. Наличие в их молекуле шести остатков 2,4-диаминомасляной кислоты обусловливает их высокую основность. Это свойство и присутствие длинной углеводородной цепи ацилирующей группы придает этим антибиотикам амфифильный характер и наряду со структурным подобием определяет родство этих антибиотиков с ЦТАБ. Алкил-фенолы, четвертичные аммониевые основания и полипептидные антибиотики применяют в основном как антибактериальные лрепараты местного действия.
^,Dab-D-Phe-Thr Moa-Dab—Thr-Dab—Dab |
^Thr—Dab-Dab
Полимикснн Bi
Moa — 6-метнлоктановая кислота, Dab — диамииомасляиая кислота, Thr — треонин, D-Phe — D-феинлаланин
(14.17)
327 • L=Orn-L=Leu-D=Phe
L=Pro L=VqI
\ /
D=Phe-L=Leu-L=Orn
Грамицидин S (14.18)
Выделенный из палочковидных бактерий, циклический де-капептидный антибиотик грамицидин S (14.18) содержит два остатка необычной аминокислоты — D-фенилаланина. По данным рентгеноструктурного анализа и спектров ЯМР молекула грамицидина S имеет структуру, подобную лестнице, ступеньками которой служат четыре связи N—H--O [Conti, 1959]. Этот антибиотик разрушает мембраны, не не участвует в транспорте катионов. Тироцидин В имеет очень похожую структуру. Грамицидин D — линейный полипептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков, в том числе нескольких с D-конфигурацией. Он повреждает бактериальные клетки, удаляя из них калий (подобно валиномицину, но значительно сильнее), без разрушения плазматических мембран. Подобен ему и грамицидин А — основной компонент коммерческого грамицидина [Haydon, Hladky, 1972]; его используют в виде антибактериальных мазей. Две молекулы грамицидина D образуют спиральный ионный канал, диаметр которого 0,5 нм, а длина 3,2 нм.
Алкилфенолы, четвертичные аммониевые основания, и полипептидные антибиотики являются поверхностно-активными веществами, однако этого их свойства недостаточно для реализации биологического действия [Luduena et al., 1955]. Обычные поверхностно-активные вещества, различающиеся по типу заряда на три группы — катионные, анионные и нейтральные, при равном поверхностно-активном действии могут обладать как сильным, так и слабым антибактериальным действием или быть просто инертными, т. е. поверхностная активность вещества сама по себе не определяет его антибактериальное действие, а лишь способствует концентрации вещества на поверхности бактерий. Любые повреждения бактерий связаны со структурно-специфичным высвобождением компонентов клеточной мембраны.
