Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Далее пути исследования расходятся. Один из них, в том виде, в котором он использовался в этой книге до сих пор, упорное проведение цитологических и биохимических исследований и изучение распределения препарата по органам и тканям. Другой путь — построение статистически достоверных корреляций между несколькими физическими свойствами базовой молекулы и ее биологическими эффектами. Следует подчеркнуть, что статистика скрадывает неточности экспериментальных данных и может, в лучшем случае, свидетельствовать о правдоподобности этих корреляций. Несмотря на это, статистические методы применяют очень широко, особенно в промышленности,, и, по-видимому, целесообразно дать здесь краткое описание-приложения их к обсуждаемой проблеме количественных соотношений «структура — активность» (KCCA) химических соединений.
348" 16.0. Множественный регрессионный анализ
Наиболее распространенным из этих подходов является предложенный Хэншем в 1968 г. множественный регрессионный анализ, основным уравнением для которого является следующее:
log I/C = - k(IogP)2 + k2(IogP) + k3ap + k4Es + k5.
По существу это уравнение регрессии, приведенное в разд. 3.3, бо в него введены два дополнительных члена кзор и k4Es. Наиболее важными переменными в данном уравнении являются: 1) коэффициенты распределения (P) (в системе этанол — вода) ; 2) о- и р-константы Гаммета, используемые в аналогичном упомянутом уравнении, основанном на принципе линейности свободных энергий (разд. 17.2), и 3) стерические константы Тафта (Es), позволяющие оценить свободный объем, остающийся между молекулой и ее рецептором при их взаимодействии, ¦а также размер заместителей, введение которых в исходную молекулу не приведет к нарушению взаимодействия из-за сте-рических затруднений (разд. 16.2). Обсудим теперь подробнее каждый из этих типов дескрипторов.
С — наименьшая концентрация, при которой вещество проявляет биологическое действие, и P — коэффициент распределения см. в разд. 3.3 (т. 1). Коэффициенты распределения •большого числа соединений определены экспериментально, величины P (log Р) несколько тысяч соединений приведены в обзоре Leo и сотр. (1971). Если значения P изучаемого вещества не известны, лучше определить их экспериментально, например методом, описанным в разд. 17.1. Если результаты нужны ¦срочно или нет экспериментальных источников, величину P можно рассчитать (приблизительно) как сумму констант ее фрагментов, перечисленных в табл. 17.2. Перед тем как приступить к расчетам подобного типа, следует точно уяснить границы их применимости и случаи, в которых необходимо использовать некоторые модификации [Rekker, 1977].
Физический смысл о- и р-констант Гаммета (как и о-констант Тафта для алифатических соединений) обсуждается в разд. 17.2. Величины, определенные экспериментально, наиболее часто используемые, приведены в табл. 17.4 и в книге Perrin, Dempsey, Serjeant (1981); о- и р-константы см. также Hansch, Leo (1979).
При проведении op-анализа полизамещенных соединений расчеты следует начинать с использования о-констант одного из заместителей или любой комбинации заместителей (суммированием их о-констант) до тех пор, пока не будет получен максимально высокий коэффициент корреляции (г) для коэффициента кз у этих переменных.
Один из основных недостатков а-констант заключается в том, что они относительно мало отличаются друг от друга, по-
.349 скольку варьируются в интервале 1,8 логарифмических единиц. Более того, не следует особенно доверять второму знаку после запятой в значениях о-констант, поскольку все они являются результатом вычитания двух логарифмических чисел, сотые доли каждого из которых или их обоих определены недостаточно надежно [Albert, Serjeant, 1984]. Несмотря на эти ограничения, о-константы наиболее широко используют в регрессионных уравнениях для учета электронных эффектов заместителей — эффектов, во многом определяющих изменения биологической активности соединений.
Альтернативный подход, по-видимому еще редко используемый, заключается во введении непосредственно в регрессионное уравнение констант ионизации. Это не только позволяет избежать ошибки, возможной при вычитании двух логарифмических величин (процесс Гаммета), но и дает более точное представление о распределении электронной плотности во всей молекуле в целом. Для веществ, частично ионизированных при физиологических значениях pH, степень ионизации может быть использована в качестве наиболее точного дескриптора. В случае неионизирующихся веществ можно использовать величины дипольных моментов, рассчитанные, в частности, как сумма локальных диполей, вычисленных по диаграмме электронной плотности на основании расчетов методом Паризера — Парра [Kier, 1971].
В качестве дескриптора, учитывающего стерические факторы, до сих пор наиболее широко использовали так называемые стерические константы Es. Эти величины предназначены для введения в регрессионное уравнение параметров, характеризующих: 1) объем заместителей и 2) особенности пространственного строения, которые обеспечивают наличие сродства (для наиболее важных участков молекулы) и возможность доступа лекарственного вещества к рецептору. Константа Es представляет собой стерический параметр, введенный Тафтом и полученный им на основании большого числа разных экспериментов. Тафт исследовал состояния равновесия в реакциях соединений, молекулы которых содержат объемные заместители, так или иначе связанные химическим (но не биологическим) реакционным центром. Хэнш ввел этот дескриптор в свое уравнение и часто его использовал. В тех случаях, когда этот параметр не действует, в качестве альтернативного варианта можно применять величины молекулярной рефракции. Константа Тафта относится к одному заместителю [Taft, 1956], в то время как молекулярная рефракция может быть отнесена как к одному заместителю, так (при суммировании) и ко всей молекуле [Vogel, 1948; Hansch et al., 1973].
