Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Смысл сравнения рассматриваемых гипотез механизмов действия общих анестетиков заключается в том, что даже наиболее современная из них, например гипотеза Franks и Lieb (1982), адекватно объясняющая действие снотворных средств, может оказаться слишком упрощенной для общих анестетиков. Последние должны обладать и снотворным и обезболивающим действием (как диэтиловый эфир). Однако в современной практике используют смесь галотана (обладающего в основном снотворным действием) с закисью азота (проявляющей главным образом обезболивающий эффект).
346" Е. Барбитураты. Эти соединения были предложены в 1903 г. в качестве снотворных средств для замены простых алифатических амидов и сульфонов. Терапевтический индекс барбитуратов со временем был улучшен введением в молекулу боковой цепи, способной к биодеградации в организме (по обычным механизмам метаболизма ксенобиотиков) в течение нескольких часов после введения (разд. 3.5). Первый снотворный препарат ряда барбитуратов барбитал (веронал) не подвержен метаболическому окислению и выводится из организма очень медленно, вследствие чего в организме больного создается повышенная концентрация препарата. Типичным представителем группы легкоокисляемых барбитуратов является пентобарбитал или нембутал (15.1,а), относительная безопасность которого обусловлена разветвленностью боковой цепи, облегчающей окисление. Подобный эффект обеспечивает и наличие двойной связи в боковой цепи.
Для увеличения скорости проявления эффекта препарата коэффициенты распределения барбитуратов могут быть повышены одним из трех следующих способов: 1) увеличением числа атомов углерода насыщенной углеводородной боковой цепи; 2) замещением атома кислорода серой, как в тиопентале (15.1,6)—анестетике для внутривенного введения; 3) введением метильной группы к одному из атомов азота цикла. Если липофильность барбитурата становится слишком высокой, например в результате метилирования обоих атомов азота или при увеличении длины боковой цепи сверх шести атомов углерода, он приобретает способность вызывать судороги. Еще более липофильные молекулы, например дибензилбарбитуровая кислота, неактивны.
В настоящее время барбитураты, как снотворные применяют все меньше из-за того, что они вызывают привыкание и даже через 12 ч после однократного приема обычной дозы препарата нередко проявляются расстройства мышления и рассеивание внимания. В настоящее время барбитураты в основном заменяют бенздиазепинами (разд. 12.7), которые хотя и вызывают расстройства, подобные перечисленным, но значительно менее токсичны (имеют более высокие значения ЛД50). Хроническая бессонница лучше излечивается психотерапевтическими методами, чем снотворными средствами.
О
H
а) Пентобарбитал (X=O)
б) Тиопентал (X=S)
(15.1)
(15.2)
347" реакций). Этанол усиливает это ненормальное состояние. Более высокие дозы марихуаны вызывают спутанность сознания, состояния беспокойства и галлюцинации [Thacore, Shulka, 1976].
15.1. Соединения, нарушающие митоз
Многие простые биологические депрессанты неблагоприятно влияют на митоз. Они не прекращают деления хромосом, но дочерние хромосомы не расходятся к двум противоположным полюсам веретена, как обычно, а остаются друг около друга. Это приводит к остановке митоза в метафазе. Из большого числа инертных веществ, действующих подобным образом, можно упомянуть следующие: гексан и другие алифатические углеводороды, спирты, эфир, хлороформ, ацетон, паральдегид, ацет-амид, мочевина, ацетофенон, бензофенон, ацетанилид, бензол, хлорбензол, сульфонал [Ostergren, 1951], а также азот и аргон под давлением [Ferguson, Hawkins, Doxey, 1950].
Этот эффект, являющийся характерным признаком биологической депрессии, исчезает при уменьшении концентрации агента. Колхицин относится к другому типу агентов, нарушающих митоз (разд. 5.4.7). Он эффективен при очень низких значениях термодинамической активности, причем даже небольшие изменения молекулярной структуры существенно сказываются на его биологическом действии. В заключение следует отметить, что вещества, вызывающие такие грубые и необратимые нарушения, как разрывы хромосом (фенолы, кумарины, иприты), резко отличаются по своим физическим свойствам от тех депрессантов, биологическое действие которых не связано со структурой. Глава 16
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПУТЕЙ ПОИСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биологически активные вещества с оптимальным набором свойств можно найти, либо используя принцип избирательной токсичности, либо случайно, либо в результате утомительного скрининга. Обычно активность и избирательность действия таких соединений недостаточно высоки, чтобы считать их перспективными для применения в клинической практике. Однако при модификации такого соединения можно получить лекарственный препарат. Каким же образом следует искать более избирательно действующие аналоги среди многочисленных производных? Как можно решить эту задачу, синтезируя и изучая минимальное число соединений?
Некоторые подходы к этому описаны выше. Например, в разд. 10.7 идет речь о тесте, позволяющем определить, что является действующим началом — ион или неионизированная молекула. Способность соединения образовывать хелаты с катионами металлов можно определить по его структуре (разд. 11.2) в сочетании с быстрым pH-тестом (разд. 11.3). Является ли действие исследуемого соединения структурно неспецифичным, можно выяснить, сравнив минимальную снотворную дозу с соответствующими дозами изученных соединений,, таких как хлороформ, или сопоставив их коэффициенты распределения (разд. 15.0).
