Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Применение какого-либо дескриптора позволяет иногда получить удовлетворительную корреляцию, однако в большинстве случаев одного дескриптора недостаточно. Таким образом, для определения свойств молекулы, обусловливающих ее взаимодей-
21—734
350 ствие с рецептором, как правило, необходим набор параметров. Обычно химики (сознательно или бессознательно) пренебрегают последним (стерическим) членом в уравнении Хэнша, сохраняя его постоянным для серии соединений, пространственные характеристики которых, по их мнению, изменяются незначительно. Однако уже из огромного различия в биологическом действии R- и S-стереоизомеров отчетливо видно, что вклад стерического фактора в уравнение Хэнша может быть наиболее важным. Следует отметить, что определить величины констант Es очень трудно. В настоящее время предпринимаются попытки разработать менее сложныё способы количественной оценки стерических эффектов заместителей: их обсуждению посвящен разд. 16.2.
В качестве дополнительного члена в регрессионном уравнении было предложено использовать степень образования водородных связей [Fujita, Nishoika, Nakajima, 1977]; этот и другие потенциально возможные члены уравнения обсуждаются в работе Hansch и Leo (1979). Однако регулярно ни один из них не применяется.
А. Планирование статистической значимости. В связи с высокой стоимостью компьютерного времени, необходимого для корреляционного анализа, очень важно, чтобы необработанных данных было заведомо достаточно для получения результатов, позволяющих сделать значимые выводы как по качеству, так и по количеству. Для этого необходимо, во-первых, иметь статистически достаточное число соединений в обучающей и экзаменуемой выборках. Обе эти выборки должны состоять, по крайней мере, из пяти членов для каждого дескриптора, включенного в уравнение регрессии. Так, если пространственные характеристики молекул в выборках остаются практически неизменными, то каждая выборка должна содержать как минимум десять соединений: пять для дескриптора — коэффициента распределения и пять — для констант Гаммета. Таким образом, в общей сложности необходимо иметь двадцать разных соединений, хотя и родственных химически и структурно, причем эти соединения должны содержать заместители, охватывающие широкий ряд значений двух выбранных дескрипторов. Численные значения констант Гаммета и логарифмов коэффициентов распределения для десяти соединений математически обрабатывают на компьютере по методу наименьших квадратов для определения величин коэффициентов (к).
Результаты затем выражают через n, s и г, где п — число соединений, равное 10; s представляет собой стандартное отклонение регрессии, а г — коэффициент корреляции, который в идеальном случае должен быть равен 1,00, но удовлетворительным считают значения 0,95 и выше. Полученные таким образом коэффициенты (к) используют для второй выборки из 10 соединений (для этой половины компьютер для расчета не применяют). Если в результате получают такие же высокие значения г
351" SO NH
a 2 2
MeSO2 CONH,
•CN CH*CO
CO„H
-2 -1,e
I-1-h
-1,2 -0.8 -0.4
MeCONH
OMe"
OH
NH-
NO,
0,5 CO0Me
CF3SO2
-CF,
SF5
.OCF3
0,25 F
Cl Br
0,4 0,8 1,2 1,?
SMe _
О •
-0,25 Me Et
-0,5
•NMe2 .-0,75.
t-Butyl
Рис. 16.1. Взаимосвязь а-констант Гаммета и jt-констант Хэнша некоторых наиболее распространенных заместителей [Craig, 1971; Redl, Cramer, Berkoff,
19741.
и низкие значения s, то значит задача решена, так как исследователю ясно, какие именно дескрипторы и в каком соотношении имеют существенное значение в корреляции структура — активность данной выборки веществ [Topliss, Costello, 1972; Hansch, Unger, Forsythe, 1973]. После этого можно переходить к изучению широкой серии соединений, члены которой значительно больше отличаются друг от друга, в том числе стерически. Однако, если для экзаменуемой выборки значения величин s и г будут не столь высоки, как для обучающей выборки, то необходимо пересмотреть постановку задачи и начать решать ее сначала.
При первичном отборе соединений для проведения множественного регрессионного анализа большую помощь может оказать о — л-диаграмма Крэйта (рис. 16.1). Для определения о/я-области максимальной активности заместители в соединениях представленного ряда должны быть выбраны в каждом из четырех квадратов.
При выборе дескрипторов регрессионного уравнения обычно проводят некоторые предварительные исследования. Если в выборке присутствуют два соединения, имеющие резко отличающиеся о-величины, но примерно одинаковую степень биологической активности (1/С), представляется очень удобным исключить значения о-констант и, следовательно, иметь дело с меньшей серией соединений. Однако этого не следует делать. Так, например, при изучении загрязнения озер было установлено токсическое действие на рыб ряда фенолов, значения рКа которых изменяются от 11 (слабые кислоты) до 5 (сильные кислоты). Оказалось, что токсичность соединений примерно пропорциональна log Р, а включение о-констант не улучшает результата и не позволяет получить удовлетворительные величины
