Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Повреждение мембран, о котором идет речь в этом разделе, по сути дела состоящее в разрыве пленок смешанного состава, можно изучать на модельных системах. Если адсорбированное поверхностно-активное вещество образует новый монослой поверх пленки, то происходит лишь простое слипание отдельных
328" участков пленки друг с другом (явление агглютинации). Для того чтобы произошел разрыв пленки, поверхностно-активное вещество должно либо нейтрализовать ее заряд (например, при действии катиона на анионную пленку), либо проникнуть внутрь пленки, как это происходит, если агент обладает большей поверхностной активностью, чем компоненты пленки, или если он может образовывать прочные связи с одним из компонентов пленки и тем самым замещать другой компонент. Именно этот механизм лежит в основе гемолиза эритроцитов сапонинами или фосфолипидами [Schulman, Rideal, 1937]. Иногда в результате внедрения поверхностно-активного агента пленка становится более прочной и, следовательно, разрыва не происходит. Но и в этом случае ее нормальные биологические функции будут утрачены. Рассмотрим другие примеры агентов, повреждающих мембраны.
Поверхностно-активными веществами катионного типа являются два широко применяемых фунгицида — додин (додецил-гуанидин) и глиодин (2-гептадецил-2-имидазолин). Они разрывают плазматические мембраны некоторых грибов, а других убивают тем, что резко повышают проницаемость этих мембран, после чего внедряются в клетку и разрушают структуру внутриклеточных мембран [Somers, Pring, 1966].
Большинство клеток Е. coli погибает, если их поместить на 5 мин при 20 °С в водный раствор (1:10 000) хлоргексидина (10.24), широко применяемого местного анестетика [Rye, Wiseman, 1966]. Как анилид тетрахлорсалициловой кислоты, так и гексахлорофан вызывают выделение из бактериальных клеток веществ с максимумом поглощения УФ-света 260 нм (критерий разрушения плазматической мембраны); бактерии при этом погибают. Оба этих вещества используют в качестве жирорастворимых средств для дезинфекции кожи [Woodroffe, Wilkinson, 1966; Joswick, 1961].
Стрептомицин, гентамицин и другие аминогликозидные антибиотики подавляют синтез белка на рибосомах. Однако из-за высокой полярности они не способны пассивно диффундировать через клеточные мембраны. Эффективным средством доставки этих гликозидов в бактериальные клетки служит нормальный транспорт электронов, связанный с окислительным фосфорили-рованием. Через некоторый небольшой промежуток времени скорость резко увеличивается, вероятно, вследствие повреждения плазматической мембраны лекарственным веществом [Anand, Davis, Armitage, 1960; Bryan, Van Den Elzen, 1977].
Полиеновые антибиотики, выделенные из некоторых видов Streptomyces, найденных в почве, эффективны против системных грибковых заболеваний [Dutcher, Boyak, Fox, 1954].
Эти полиеновые противогрибковые препараты — макролиды, одна из частей лактонного цикла которых содержит много гид-роксильных групп, а другая — от четырех до семи сопряженных кратных связей. По числу этих связей их называют тетраенами,
329" пентаенами и т. д. Сопряженная часть не содержит заместителей и все кратные связи имеют транс-конфигурацию. Как видно из формулы молекулы нистатина (14.19), кольцо имеет относительно плоскую липофильную часть и менее жесткую гидрофильную область. К лактонному циклу могут быть присоединены разные заместители например аминосахара, карбоксильные и эпоксидные группы, алифатические и ароматические боковые цепи. Полиеновые антибиотики губительны для большинства грибов, простейших и водорослей, практически не действуют на бактерии, а чувствительность высших животных и растений к действию этих антибиотиков средняя между таковой грибов и бактерий. Клиническая избирательность этих фунгицидов связана с различиями между холестерином (во всех мембранах животных) и растительными стеринами.
Эти полиены повреждают грибы, связываясь с эргостерином и ситостерином плазматических мембран [Hamilton-Miller, 1973]. Так, филипин не действует на Mycoplasma laidlawii, если их рост идет в отсутствие стеринов, в присутствии последних происходит лизис бактериальных клеток [Weber, Kinsky, 1965]. Если ввести полиеновые антибиотики под монослой смешанных липидов, находящийся в поверхностной впадине, они
NH2
HOs. X ^OH
О о
х/ч/ч/ч/ч/х/'X/'4
HO-
Нистатин 4-Додед илпиридин
(14.19) (14.20)
внедряются в пленку и увеличивают ее поверхность. В результате переориентации стериновых компонентов, происходящей при взаимодействии с полиеном, слой, по-видимому, становится текучим [Demel, Van Deenen, Kinsky, 1955]. Мембраны митохондрий и ядер, а также клеточные стенки не подвержены действию полиенов [Kinsky, 1962].
Весь спектр повреждений плазматических мембран можно получить, используя разные полиеновые антибиотики от фили-пина, вызывающего огромные повреждения и разрывы, до N-ацетилкандидина, приводящего только к утечке ионов калия и сорбозы, и N-сукцинилперимицина, высвобождающего только ионы калия [Borowski, Cybulska, 1967]. В целом, низкомолеку-
