Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 138

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 132 133 134 135 136 137 < 138 > 139 140 141 142 143 144 .. 191 >> Следующая


Ациклический ионофор (14.10) для катионов лития образует вокруг иона липофильную гексадентатную оболочку иона, имеющую октаэдрическую структуру. Предпочтительность захвата катиона лития в 40 раз выше по сравнению с катионом натрия. Это соединение при внутривенном введении повышает захват лития мозгом крыс [Shanzer, Samuel, Korenstein, 1983].

Анионные ионофоры. Нейтральные ионофоры, связав неорганический катион, приобретают положительный заряд и способность повреждать природные мембраны (подобно катионным антибактериальным препаратам, см. разд. 14.3). В то же время известно уже около ста природных ионофоров, содержащих карбоксильную группу.

Аватек (14.11)—производное салициловой кислоты, в котором бензольное кольцо цепочкой из семи метиленовых групп связано с тетрагидрофурановым циклом, в свою очередь соединенным с тетрагидропиранильным радикалом, был выделен из бактерий Streptomyces. Рентгеноструктурный анализ показал, что каждый атом кислорода, за исключением фенольного гид-

Нриптанд-2|2,2 (14.9)

21*

323 роксила, связан с катионом (в данном случае барий). Синтезирован большой ряд производных этого соединения, изучены их коэффициенты распределения и константы ионизации [Westley et al., 1973]. Это соединение легко высвобождает ионы кальция в биологических мембранах, так же как и катехоламины [Pressman, Guzman, 1974]. Изотропное действие этого вещества на сердце напоминает эффекты препаратов наперстянки [Osborne, Wenger, Zanko, 1977], однако селективность, по-видимому, близка к границе допустимой. Под названием «ласалоцид» это соединение широко используется для лечения протозойного заболевания — кокцидиоза у кур.

Аватек (X-537 А) (14.11)

Монензин (14.12), выделенный из Streptomyces cinnamonen-sis, полностью гидрированное производное диоксаспиродецил-масляной кислоты, содержащее тетрагидрофурановые и тетра-гидропирановое кольца, с OMM 670 [Lutz, Winkler, Dunitz, 1971]. Натриевая соль этого соединения лучше растворима в углеводородах, чем в воде. Монензин используется для ускорения роста крупного рогатого скота, влияя на активный транспорт у анаэробных бактерий в рубце, что благоприятствует жизнедеятельности других штаммов, ответственных за синтез необходимых для питания алифатических кислот. Этот препарат применяют также для лечения кокцидиоза у цыплят. Грамицидин D может служить примером подобных соединений (разд. 14.3).

Ионофоры микробного происхождения, рассмотренные в этом разделе, удобно использовать для изучения транспорта ионов, однако наивысшая избирательность в биологических процессах может быть достигнута с помощью ионофоров-белков. К ним относится порин, выделенный из Е. coli. В липидном бислое

524" этих микроорганизмов он образует каналы диаметром около 0,9 нм [Chen et al., 1982].

Блокаторы кальциевых каналов. В 1964 г. Fleckenstein обнаружил, что верапамил (14.13) имитирует эффект выведения кальция в мышце [Fleckenstein, 1977]. За прошедшкй с тех пор период времени было найдено много других соединений самой разной структуры, способных блокировать функции кальциевых каналов. Их можно разделить на две группы. Представители первой из них, например верапамил, нифедипин (14.14) и другие дигидропиридины, а также дилтиазем, очень избирательны по отношению к Ca2+. Члены второго ряда соединений, такие как прексиламин, фендилин и теродилин (все они являются производными дифенилпропиламина), блокируют, кроме того, и натриевые токи. Верапамил и дилтиазем обладают примерно одинаковой активностью на гладких мышцах сердца и сосудов, тогда как инфедипин (и другие дигидропиридины) действует избирательно на мышцы сосудов [Towart, Schramm, 1984].

I I

MeN- (CH2)a-CH-CN

Верапамил Нифедипин

(14.13) (14.14)

Нифедипин часто используют вместе с пропранололом (разд. 12.4) для снижения высокого давления крови. Более токсичный верапамил применяют для лечения стенокардии и сердечной аритмии. Об ингибиторах захвата натрия и калия см. в разд. 14.1, о блокаторах кальциевых каналов — Janis, Triggle (1983) и Rahwan, Witiak (1982). Аналоги нифедипина, не содержащие заместителей в орто-положениях бензольного кольца, оказались неактивными. Это свидетельствует о том, что пиридиновое и бензольное кольца не должны располагаться в одной плоскости, а образовывать громоздкую пробкоподобную молекулу; никакого хелатирования при этом не происходит. Замещение нитрогруппы нифедипина трифторметильной группой превращает его из блокатора в агонист, известный под индексом BAY-K 8644 [Towart, Schramm, 1984]. Подробнее о блокаторах кальциевых каналов см. Flaim, Zelis (1982) и Fleckenstein (1983); о транспорте через биологические мембраны см. Antoloni, Gliozzi, Gorio (1982) и Martonosi (1982).

325" Количество связанного ' лекарственного вещества, мт/мл

Оптичесная плотность экссудата, 260 им

0,6

50

0,4

0,2

0 _I_1_1

О

О 20 40 60

Длительность контакта, мнн

О 20 40 60

Длительность контакта, мин

Рис. 14.3. Разрыв клеточных оболочек Е. coli (3X10? клеток/мл) под действием гекснлрезорцинола при 25 °С [Beckett, Patki, Robinson, 1959].
Предыдущая << 1 .. 132 133 134 135 136 137 < 138 > 139 140 141 142 143 144 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed