Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
21*
352 виг. Более тщательное исследование показало, что по мере снижения величины рКа степень ионизации фенола при биологических значениях pH возрастает, и это приводит к увеличению его токсичности в опытах, где фенолу не требуется преодолевать биологическую мембрану. Так как ион практически не способен переходить в неводную фазу, в опытах на интактных рыбах два эффекта ионизации практически гасили друг друга [Saarikoski, Viluksela, 1982].
Б. Обработка результатов. Для получения стандартного отклонения (s) необходимо возвести в квадрат все величины, соответствующие разности между данным значением и средним арифметическим всех полученных значений. Сумма этих квадратов делится на число исследуемых соединений. Квадратный корень из этой величины представляет еобой стандартное отклонение. В физико-химических экспериментах обычный предел для стандартного отклонения ±0,02; эта величина так мала потому, что все выпадающие значения взаимно уничтожаются. Однако биологические результаты варьируются в значительно более широких пределах, поэтому в регрессионных уравнениях, подобных уравнению Хэнша, допускаются значительно большие стандартные отклонения (обычно ±0,15). Значение стандартного отклонения заключается в том, что оно показывает, в каких пределах варьируется полученный результат по отношению к среднему значению. Стантартное отклонение используется также при расчете коэффициента корреляции (г). Если г = 0,9, это означает, что 81% всех колебаний х можно отности за счет изменений у; аналогично, если г = 0,95, то эта величина возрастает до 90%. Подробнее о статистике такого рода см. Crossland (1981).
В. Исследования без применения компьютера. Исследователям, предпочитающим работать без компьютеров и статистической обработки, большую помощь может оказать «древо решений» Топлисса [Topliss, 1972]. Он начинает с рассмотрения серии соединений, в которой основу родоначальной молекулы составляет бензольное кольцо. В этом случае следует рассмотреть сначала пара-хлорпроизводное и сравнить его активность с таковой родоначального соединения. Если активность возрастает, этот рост может быть отнесен за счет констант + я, +о, или их обеих, вместе взятых (знаки констант заместителей можно найти в табл. 17.2 и 17.3). Если активность соединений одинакова, то это можно объяснить наличием небольшого положительного я-эффекта (почти все лекарственные вещества обладают небольшим биологически благоприятным я-эффектом), которому противопоставлено неблагоприятное о-взаимодействие. Для проверки этого промежуточного вывода необходимо получить 4-метилпроизводное, которое должно обладать большей активностью вследствие +я- и —о-эффектов. Пониженная активность 4-метилпроизводного по сравнению с 4-хлорзамещен-ным может быть отнесена за счет неблагоприятных стерических
353" эффектов пара-заместителя. Поэтому далее следует получить аналоги, содержащие атом хлора и метильную группу в положении 3. И, наконец, если активность 4-хлорпроизводного значительно ниже активности родоначального вещества, то причина, вероятнее всего, заключается в большем влиянии —о-эф-фекта, так как влияние —я-эффекта проявляется значительно реже. Это следует проверить, получив 4-диметиламинопроизвод-ное, в котором проявление —о-эффектов будет более явным. Топлисс предложил аналогичную процедуру и для боковой цепи: в этом случае следует начинать с монотонного повышения величины я-константы, сохраняя постоянными стерические эффекты, например, отдавая предпочтение циклобутильным заместителям, а не группам с открытой цепью. Дальнейшее развитие эти положения получили в книге Topliss (1977).
Г. Некоторые размышления по поводу регрессионного анализа. Статистика — это часть математики, и хотя ее роль в медицине огромна, она не может заменить метод «проб и ошибок». Множественный регрессионный анализ наиболее полезен тогда, когда он используется не обособленно, а для того, чтобы направить исследования по новым направлениям. Поэтому наиболее ценным результатом применения регрессионного анализа может быть выявление этих ранее недооцениваемых направлений. Например, в ряду хинолина с заместителями в гетероцикле химикам было предложено отобрать 20 соединений с альтернативными заместителями. По окончании работы, по их мнению, был получен представительный ряд. Однако сравнение величин а-констант еще до начала регрессионного анализа показало, что одна часть шкалы о-констант Гаммета в этом ряду не представлена вовсе. Это произошло потому, что любой метод синтеза, якобы позволяющий получить бесчисленное множество продуктов, в действительности всегда приводит к образованию преимущественно соединений, а-константы заместителей которых располагаются в одной части шкалы Гаммета (причина этого достаточно очевидна — от природы заместителя, т. е. от его а-константы, существенно зависит направление реакции). Поэтому для законченного решения поставленной задачи необходимо применять разные методы синтеза, а если подходящей реакции не существует, то искать обходные пути.
Безусловно полезна взаимная критическая оценка работ исследователями, занимающимися множественным регрессионным анализом [например, Cammarata et al., 1970; Martin, 1970]. Всегда следует помнить следующую цитату группы ученых из Pomona School: «Ограниченное пространство не позволяет обсуждать множество примеров, в которых никакая комбинация констант не позволяет получить даже умеренной корреляции» [Hansch, 1971]. После предостережений по поводу переоценки статистических критериев в ущерб здравому смыслу Unger и Hansch (1973) добавляют: «В отсутствие такой качественной перспективы исследователь рискует получить не-
