Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
90 Клубочек
Моча
Рис. 3.4. Структурный элемент почкн человека.
цию органических ионов, не существует. Важнейшая физиологическая функция канальцев — ресорбция воды, бикарбонат-иона, хлорид-иона и других неорганических ионов.
Из двух похожих лекарственных препаратов через клубочки труднее фильтруется тот, который прочнее связан с альбумином крови. Это означает, что пористость мембран значительно менее важна, чем силы, связывающие лекарственное вещество с белками крови (электростатические, ван-дер-ваальсовы, водородные связи). Но связь с белками почти теряет свое значение, когда лекарственное вещество из-за структурных особенностей оказывается объектом действия механизмов активного транспорта в почечных канальцах. Все эти обстоятельства следует учитывать при поисках новых эффективных лекарственных средств.
К. Печень. В мембранах паренхиматозных клеток печени поры очень большие (в других животных клетках поры такой величины не встречаются) [Schanker, 1961]. Механизм выделения лекарственных веществ с желчью почти неизвестен. Лекарственные вещества проходят следующий путь: кровь—^интерстици-альная жидкость в печени—»-паренхиматозные клетки печени—>-желчь—»-тонкий кишечник. Для переноса ионов существует система активного транспорта, тогда как жирорастворимые нейтральные молекулы диффундируют через мембраны первого типа. Молекулы соединений с OMM более 250 и даже инулин (ОММ 5000) легко проникают из крови в желчь, что позволяет, по-видимому, обеспечить транспорт билирубинглюкуронида [Schanker, 1961]. Способность к выведению с желчью у веществ с OMM от 350 до 500 зависит от того, к какому классу они от-
91 носятся. Соединения с низкой OMM почти не выводятся с желчью, возможно, потому, что они очень быстро выделяются через почки. Чужеродные вещества с OMM слишком высокой для того, чтобы они могли выводиться через почки, вместе с желчью могут вернуться в кишечник. К сожалению, существует большая вероятность того, что такие соединения вторично всасываются из кишечника и вышеописанный цикл повторяется, в результате чего выведения вещества из организма почти не происходит (примером может служить фенолфталеин). Концентрация в крови веществ, попадающих в круг энтерогепатической циркуляции, может достигать опасно высоких величин, особенно если эти вещества медленно метаболизируют.
О желчной экскреции см. книгу Smith (1973), а также Hi-rom, Millburn, Smith (1976).
Л. Распределение между кровью и спинномозговой жидкостью. Многие лекарственные вещества из крови попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ) за счет простой диффузии со скоростью, примерно соответствующей коэффициенту распределения веществ в системе липид — вода при pH 7,4 (для собак и кроликов) [Brodie et al., 1960; Mayer, Maickel, Brodie, 1959; Mark et al., 1958]. Меняя pH плазмы, можно изменить и градиент pH между кровью и СМЖ. В таких случаях для лекарственных веществ, степень ионизации которых возрастает, отношение концентраций СМЖ/плазма понижается [Rail, Zubrod, 1960]. Катионы и анионы проникают в СМЖ и в мозг очень медленно. К числу немногих исключений относятся фениларсе-новые кислоты, применяемые для лечения трипаносомоза. Возможно, их перенос осуществляется по механизму транспорта фосфатов (разд. 6.2). Независимо от скорости проникновения в СМЖ лекарственные вещества часто исчезают из нее очень быстро. Причины этого явления остаются невыясненными [Pappenheimer, Heissey, Jordan, 1961].
М. Гематоэнцефалический барьер. Еще в конце прошлого столетия П. Эрлих обнаружил, что при внутривенном введении красителя трипанового голубого прокрашиваются все ткани, за исключением ЦНС. И наоборот, при введении красителя в СМЖ происходит быстрое прокрашивание мозга, а в кровь краситель не проникает. Диффузия лекарственных веществ из крови в мозг затруднена более, чем в любые ткани организма, что объясняется наличием барьера, носящего название гемато-энцефалического, который представляет собой эндотелий капилляров с очень узкими межклеточными щелями. Во всем организме наиболее плотное перекрывание клеток наблюдается именно в этой структуре [Rapoport, 1976). Липиды легко проникают через этот барьер, совершенно непроницаемый для ионов. Однако если в барьерных мембранах идет воспалительный процесс, то целый ряд веществ может проходить через него; Проницаемость ГЭБ для лекарственных веществ пропорциональна их коэффициенту распределения в системе октанол—•
92 вода и обратно пропорциональна OMM (до 400). Вещества с болыцей OMM проникают через ГЭБ медленно и лишь через-редкие щели, образующиеся в местах соединения эндотелиаль-ных клеток капилляров (разд. 15.0) [Levin, 1980].
Н. Мозг. Пройдя через ГЭБ, лекарственное вещество должно еще проникнуть через мембраны в самом мозге и распределиться между различными отделами мозга. Высоколипофильные вещества (такие как тиопентал, аминазин и ДДТ) вскоре после перорального введения в организм обнаруживаются в пронизанном капиллярами сером веществе головного мозга, однако через несколько часов они накапливаются в богатом липидами белом1 веществе.
