Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В. Влияние ионизации. Для веществ, хотя бы частично ионизированных, при определенных значениях pH log P является функцией двух составляющих, как следует из формулы:
B0 + BH0+ ~ Bb+ BHb+
Это уравнение составлено для некоего вещества В, протонирую-щегося в катион (BH+); оно может быть легко превращено в соответствующее уравнение для веществ, ионизирующихся с образованием аниона. В этом уравнении концентрация катионов в октаноле [BH+]о обычно столь мала, что ею можно пренебречь, но она становится значимой для лекарственных веществ, в молекулы которых вводится липофильная боковая цепь, так как катион, образующийся при этом, липофилен.
При ионизации соединения его липофильность уменьшается примерно в 10 000 раз [Hansch, Leo et al., 1973]. Если ион и молекула поглощают в разных областях УФ-спектра, то указанное выше уравнение легко решается. Можно использовать и следующее уравнение Fujita, Iwasa, Hansch (1964):
P = Соктанол : Свода (1 —Ct),
где а — степень ионизации, которую можно вычислить из значений рKa и данных, приведенных в разд. 17.0.
Scherrer, Howard (1977) опубликовали несколько биологических корреляций, найденных путем разделения вкладов, вносимых в коэффициент распределения ионизированными и неио-низированными образцами.
Г. Связь между растворимостью в воде и Р. Жидкость разделяется с водой точно так же, как она распределяется между
7—735
97 водой и октанолом; поэтому коэффициенты распределения нейтральных жидкостей изменяются параллельно изменению растворимости последних в воде. Однако к насыщенным углеводородам это правило не применимо [Hansch, Quinlan, Lawrence, 1968].
Довольно часто вместо log P используют величину растворимости жидкостей в воде (с целью упрощения), однако этого нельзя делать в случаях жидкостей, смешивающихся с водой в любых соотношениях (типа этанола) или плохо растворяющихся в воде, когда трудно точно определить их растворимость (в этом случае для разделения слоев и отделения нерастворив-шихся частичек необходимо ультрацентрифугирование). Недопустимо заменять log P показателем растворимости в воде и для соединений типа карбоновых кислот, существующих в водных растворах в виде димеров, а в липидных растворителях — в виде мономеров, так же как и в случае твердых веществ, растворимость которых зависит от структуры кристаллов. Поэтому для твердых веществ Bannerjee, Yalkowsky, Valvoni (1980) предложили использовать следующее уравнение:
log Р=6,5—0,89 (IogS) —0,015 mpt,
где S — растворимость в воде в микромолях на литр, а величина температуры плавления (mpt)—показатель энергии разрушения кристаллической решетки.
Д. Величина я. Hansch и сотр. предложили использовать константы я, представляющие собой величины, пропорциональные свободной энергии перехода заместителя из водной фазы в другую и определяемые по формуле:
Il = Iog Px — log Рн,
где Ph — коэффициент распределения в системе октанол — вода для исходной молекулы, a Px — для производного [Fujita, Iwasa, Hansch, 1964]. В работе Hansch, Leo и сотр. (1973). приведена таблица, содержащая аддитивные значения я для 128 ароматических соединений. Пользуясь этой таблицей, можно вычислить коэффициент распределения вещества, суммируя значения P ядра и величин я заместителей (если нельзя определить его экспериментально) [Hansch, 1971].
При изучении факторов роста растений Hansch и соавт. для определения величин я использовали аналогичный прием, что и Гаммет, для определения о-констант. К сожалению, аналогия была неполной, и это лишило значения я термодинамической значимости, что видно из следующего примера:
JtMeTHfl = Iog Ртолуол - log Рбензол,
хотя эта разность в действительности представляет собой только Яметилена. Уже В раННИХ работах принимали :п;метил = Яметиле»5
98 (около 0,5), a log Рбензола = ^ P толуола, ОТКуда СЛЄДУЄТ, ЧТО
Лн = 0.
Е. Значения фрагментарных констант Реккера. Для избежания подобной ошибки Реккер ввел гидрофобную фрагментарную константу f, заменив ею гидрофобную константу заместителя л. Тогда:
їметил — log Ртолуол '- їфенил-,
фрагментарные константы были рассчитаны на компьютере с использованием программы множественного регрессионного анализа, при этом статистически обрабатывались 128 значений log Р, определенные экспериментально для октанола [Nys, Rek-ker, 1973; Rekker, 1977]. Сравнение полученных величин f с соответствующими я-константами показало, что первые, как правило, выше на 0,2—0,3. Значение f метил >f метилен на 0,17, а вклад атома водорода в липофильность примерно 0,2. Leo и сотр. (1975), оценив преимущества применения фрагментарных констант f, опубликовали свою таблицу экспериментальных значений. Так как экспериментальное значение P для газообразного водорода 0,45, они считали, что їн равна половине этой величины (0,225), и при вычитании значения fH из Рметана (1,09) получили їси 3=0,865. Позже было получено более точное значение fcH3=0,89. Аналогичным образом была определена константа fcH2=0,66. О выборе значений величин f см. разд. 17.1.
