Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
3.4. Механизмы потерь, накопление и выведение
Активное вещество может частично теряться, прежде чем достигнет места своего действия, т.е. рецептора. Известно три основных механизма потерь: депонирование, выведение и химическая инактивация (см. рис. 3.2), которые Veldstra (1956а) определил как «места потерь». Он высказал предположение, что в основе хорошо известного синергического действия биологически инертных веществ лежит блокирование этих «мест потерь», в результате чего большее количество лекарственного вещества может достичь рецептора.
3.4.1. Накопление
Химические вещества в организме мсгут депонироваться: нейтральные соединения — в липидах, катионы — в рибонуклеиновых кислотах и ai-кислых гликопротеинах и анионы — в альбумине. В жировых клетках (липидах) скапливаются такие высоколипофильные лекарственные вещества, как тиобарбиту-раты (например, тиопентал) и дибенамин. Депонирование в данном случае связано просто с различиями в распределении этих веществ в системах липиды — вода [Brodie, Hogben, 1957]. Стимуляторы роста растений, такие как a-нафтилуксусная кислота, связываются в проростках гороха резервными жировыми веществами; эти потери можно предотвратить воздействием биологически инертных, но более жирорастворимых аналогов этих соединений, например декагидронафтилуксусной кислотой [Veldstra, 1956b].
101 Таблица 3.3. Связывание лекарственных веществ сывороточным
альбумином
Количество лекарственного вещества, оставшегося несвязанным, %
Внд Бензнлпенн-циллнн Клоксациллин Сульфазнн Сульфаизокса-зол
Человек 49 7 67 16
Лошадь 59 30 — —
Кролик 65 22 45 18
Крыса — — 55 16
Мышь 93 69
Рибонуклеиновая кислота обладает сродством к ионизированным веществам с сильно выраженными основными свойствами. Так, противомалярийное средство акрихин (6.10.) при внутривенном введении накапливается, не причиняя вреда, в основном в ядрах клеток легочных капилляров, откуда постепенно поступает в кровь [Hecht, 1936]. Хондроитин, кислый гли-копротеид, и другие анионные биополимеры служат местом накопления катионов.
Некоторые белки, содержащиеся в крови млекопитающих, способны связывать лекарственные вещества, но самый эффективный из них в этом смысле — альбумин. Ни фибриноген, ни ^-глобулины не соединяются с лекарственными веществами; а- и ?-глобулины — это ферменты, обладающие сродством практически только к своим субстратам (хотя ?i-глобулин соединяется с железом, цинком и медью). Липопротеиды, близкие по структуре к глобулинам, соединяются со стероидными гормонами (липид-липидное взаимодействие). Однако все перечисленные вещества — природные метаболиты, а из лекарственных веществ с глобулином связывается, по-видимому, только сура-мин.
В то же время сывороточный альбумин служит местом депонирования многих лекарственных веществ, большинство из которых слабые кислоты. Из табл. 3.3 видно, что сродство к альбумину варьирует не только от вида к виду, но и между двумя рядами химически близких друг к другу соединений. У человека сывороточный альбумин связывается с лекарственными веществами прочнее, чем у других млекопитающих, а метаболизм лекарственных веществ происходит у него с меньшей интенсивностью.
В крови человека сывороточный альбумин OMM составляет около 4% всех белков. Он содержит 109 катионных и 120 анионных групп. Хотя при pH 7,3 молекула альбумина несет суммарный отрицательный заряд, этот белок связывает главным образом анионы (в соотношении 1:1), что свидетельствует о достаточной доступности одной катионной группы альбумина.
102 К лекарственным веществам подобного анионного типа, взаимодействующим с единственным высокоаффинным местом связывания альбумина, относятся сульфамиды, пиразолоновые анальгетики, диуретики ряда тиазидов и пенициллины [Phillips et al, 1970], По-видимому, это место связывания — остаток аргинина [Jonas, Weber, 1971]. Связывание анионов лекарственных веществ с сывороточным альбумином усиливается по мере повышения ароматичности их молекул и осуществляется главным образом за счет взаимодействия ван-дер-ваальсовых сил между бензольными кольцами ароматических молекул лекарственных веществ и плоским кольцом остатка триптофана в молекуле альбумина, так как флюоресценция, обусловленная присутствием триптофана, исчезает при связывании альбумина, например, с зоокумарином (9.40) или кумарином (9.35) [Chignell, 1970]. С повышением коэффициента распределения усиливается связывание лекарственных веществ с альбумином. Взаимосвязь константы связывания вещества с альбумином (К) и коэффициента распределения представлена следующими уравнениями: log K= 1,32 log P+ 0,37 для пенициллина н log K= 1,15 log P + + 1,23 для противобактериального стрептоцида [Scholtan, 1968, 1978]. Связывание анионов с альбумином подчиняется закону действия масс. О пенициллинах см. Bird, Marshall (1967).
Число молекул лекарственного вещества, связавшегося с одной молекулой белка, рассчитывается по формуле:
пКС
Г~ 1 + КС '
где п — число связывающих мест на одной молекуле белка, С — концентрация лекарственного вещества, К — константа связывания. Это уравнение может быть преобразовано следующим образом:
