Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Использование величин f позволило исправить некоторые имевшиеся неточности. Например, в случае омега-замещенных фенилпропанов из-за отмечавшихся аномалий значений f ошибочно считали, что их молекулы существуют в сложенной кон-формации. К сожалению, другие аномалии остались (например, обсуждаемые ниже).
Значение я и f для мета- и пара-заместителей в ароматических соединениях примерно одинаковы, но для орто-заместите-лей часто резко отличаются: например, если существует возможность внутримолекулярной водородной связи, то липофильность возрастает. Однако Fujita и Nishioka (1975), проделав чрезвычайно сложные математические расчеты, составили специальную таблицу значений этих величин для орто-заместите-лей, согласующихся с таковыми для мета- и пара-заместителей. Особый случай представляет собой зависимость я и f от полярного окружения. Например, для такого заместителя, как атом хлора, величина я в бензоле равна 0,71. Это значение становится (во всех случаях атом хлора в мета-положении) 0,61 в нитробензоле, 0,68 в фенилуксусной кислоте, 0,83 в бензойной кислоте, 0,98 в анилине и 1,04 в феноле (для веществ, способных к ионизации, сделана на нее поправка). Разность значений увеличивается от 0,43 до 0,90 в случае, если в том же самом цикле нитрогруппа замещает хлор [Hansch, Leo et al., 1973]. Два высокополярных заместителя, особенно если они оба нуклеофи-лы, повышают липофильность вещества на 0,8 (если их разде-
7*
99 ляет один углеродный атом) и примерно вполовину — если два атома [Leo, Hansch, Elkins, 1971; Rekker, 1977, с. 49, 98, 298]1.
Следует отметить, что очень часто отклонения значений я и f встречаются в случае малых молекул, таких как этан [Leo et al, 1975]. Необъяснимо увеличивается гидрофильность пири-диниевых солей при алкилировании атома азота [Leo, Hansch, Elkins, 1971; Rekker, 1977]. При расчетах не учитывается также ковалентная гидратация, приводящая к появлению гидроксиль-ной группы (разд. 2.5). Дополнительные трудности возникают и в случае соединений, содержащих длинные углеводородные цепи и способных образовывать мицеллы в водной фазе.
Leo и сотр. (1975) рекомендуют при поиске новых лекарственных средств, прежде чем приступать к синтезу новых соединений, рассчитать по таблице значений V величину P молекулы, чтобы быть уверенным в том, что она будет находиться в интервале значений, соответствующем желаемой биологической активности.
Ж. Биологическая значимость коэффициента распределения. При определении величин P для ряда применяющихся лекарственных веществ оказалось, что противобактериальные сульфамидные препараты являются низкогидрофильными веществами, чья .биологическая активность сначала слегка усиливается при небольшом повышении липофильности, а затем при дальнейшем ее повышении снижается. Действие пенициллинов и цефалоспо-ринов, напротив, несколько усиливается при небольшом увеличении их гидрофильности [Biagi et al, 1974], но уменьшается при дальнейшем увеличении последней. Если липофильность не является главным фактором, определяющим биологическое действие лекарственного вещества, а лишь обеспечивает для него дополнительные преимущества, то эта ситуация довольна типична. Как указано в разд. 15.0, липофильность наиболее важна для таких лекарственных веществ, как наркотические, общие анестетики и слабые неизбирательные инсектициды.
На коэффициент распределения влияет и расположение заместителей, особенно в жестких молекулах. Например, бенза-миды с объемным углеводородным заместителем в положении 4 — мощные ингибиторы алкогольдегидрогеназы, однако эта же группа в положении 3 не обеспечивает молекуле ингибирую-щей способности [Hansch, Kim, Sarma1 1973]. Из этого примера видно, насколько важно, кроме величины P заместителя, учитывать его расположение в молекуле.
Очень важно знать величину P при моделировании проникновения лекарственных веществ через мембраны, но получение информации такого рода связано с большими эксперименталь-
1 Реккер (частное сообщение) отмечал, что разница между предполагаемыми и экспериментальными значениями фрагментарных констант часто составляет 0,29 (или кратную величину), молекула оказывается менее гидрофильной, чем ожидалось (как будто одна из водородных связей с водой не образуется).
100 ными трудностями. По крайней мере известно, что для серии спиртов коэффициент распределения между тенями эритроцитов и водой дает значение свободной энергии переноса групп CHg около —690 кал/моль, что примерно соответствует величине, полученной при определении коэффициента распределения в системе октанол/вода [Seeman, Roth, Schneider, 1971].
Из всех мембран живого организма лучше всех изучена мембрана слизистой оболочки рта. Здоровых добровольцев просили держать лекарственный препарат во рту и через определенные промежутки времени измеряли его уровень в крови [Beckett, Boyes, Triggs, 1968]. Эти авторы считали, что полученные ими результаты типичны для такой высоко дискриминирующей системы, как гептан — вода. Однако строгий статистический анализ [Rekker, 1977] показал, что эта система менее дискриминирующая, чем октанол — вода, и более похожа на систему бута-нол—вода. Реккер полагал, что мембраны желудочно-кишечного тракта сравнимы с системой октанол — вода, тогда как ге-матоэнцефалический барьер (ГЭБ) (наиболее дискриминирующая из всех мембран, существующих в организме) сходен с системой гептан-—вода [Rekker, 1977].
