Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
NH
4-Амино-2-стирилхинолин 2-Гуаиидиноантраден
(1 : 80 ООО)
(2.21) (2.22)
После гетероциклов были синтезированы основные антрацены, такие как 2-гуанидиноантрацен (2.22), молекулы которых удов-' летворяют обоим условиям: основности и площади плоской поверхности. Поэтому 2-гуанидиноантрацен обладает такой же бактериостатической активностью, как и аминоакридин: он действует на тот же спектр бактерий при высоком разведении, не повреждает фагоциты, и его действию не мешают белки сыворотки крови [Albert, Rubbo, Burvill, 1949]. В этом случае, как и в случае сульфамидов, требуемую биологическую активность определяют стерические и электронные свойства, а не наличие какого-либо цикла или заместителя.
При использовании аминоакридинов для прижизненной окраски тканей было показано, что в живой клетке они накапливаются только в нуклеиновых кислотах [ср. Strugger, 1940]. Необходимость наличия плоской части в молекулах этих соединений стала понятной после того, как в 1961 г. Lerman показал, что молекулы аминоакридинов интеркалируют в ДНК, вклиниваясь между парами оснований. Такой комплекс стабилизируется ван-дер-ваальсовыми силами, а также сильными ионными связями с фосфатными группами остова ДНК. Это приводит к повышению 1м («температуры, плавления») на 20 0C и свидетельствует о том, что интеркаляция препятствует расплетанию цепей ДНК и, следовательно, нормальному функционированию последней [Lerman, 1961].
47 Позже Hurwitz и: его коллеги показали, что прот/ивобактери-альное действие аминоакридинов обусловлено их Способностью блокировать расплетание ДНК, нарушая тем самум синтез бактериальных ДНК и РНК полимеразами [Hurwit/et al„ 1962].
Изучение связи структура — активность в ряйу аминоакридинов с очевидностью показало, что нуклеиновые кислоты могут быть рецепторами лекарственных веществ. Б данном случае взаимодействие лекарственного вещества с р/цептором подробно рассмотрено на молекулярном уровне, чтоґудается далеко не всегда (разд. 10.3). /
В настоящее время установлено, что многие другие лекарственные вещества также интеркалируют в ДНК. Например, противоопухолевые препараты рубомицин, адриамицин, дактиноми-цин (актиномицин D), антрамицин, амсакрин и эллиптицин; противомалярийные — акрихин и хингамин, противопаразитар-ные — этидиум и хинапирамин (разд. 10.3.5).
Такие противоопухолевые средства, как блеомицин и кампто-тецин, связываются с ДНК и разрушают ее (разд. 4.0).
Фурокумарины, например ксантоксин (8-метоксипсорален) (2.23), применяют перорально для восстановления пигментов кожи, разрушенных при витилиго, и для сенсибилизации клеток к действию ультрафиолетовых лучей при лечении псориаза. Восстановление пигментации кожи [Africk, Fulton, 1971] происходит в результате сшивки двух пиримидиновых остатков из разных цепей ДНК молекулой лекарственного вещества [Musa-jo, Rodighiero, 1970]. А нежелательная пигментация при лечении псориаза может быть предотвращена применением стерически затрудненных производных, связывающихся только с одной цепью [Rodighiero, Dall'Acqua, 1984].
5-^L JOOL
о о о
Псорален (2.23)
ДНК может быть рецептором и для стероидных гормонов (разд. 2.4). Холекальциферол (витамин D3) косвенно влияет на всасываемость кальция, индуцируя активность ДНК в клетках, выстилающих кишечник [Haussler, Norman, 1969]. Действие стероидного гормона насекомых экдизона (4.77) на ДНК вызывает образование фермента, синтезирующего 1Ч-ацетил-3,4-дигидр-оксифенетиламин, взаимодействие которого с белками наружного покрова приводит к линьке [Karlson, Sekeris, 1962]. Противоопухолевые вещества класса азотистых ипритов сшивают две цепи ДНК по остаткам гуанина (разд. 13.4). К лекарственным веществам, имеющим рецепторы на нуклеиновых кислотах, относятся и все аналоги пуринов и пиримидинов, встраивающиеся
48 в ДНК (например, идоксуридин) или в РНК (например, 8-аза-гуанин) (р^зд. 4.0).
Все вышеприведенные примеры еще раз показывают, что рецепторы лекарственных веществ находятся на нуклеиновых кислотах.
2.3. Рецептор как кофермент или другая малая молекула
Иной вид рецепторов лекарственных веществ был выявлен при изучении механизма действия сильного фунгицида и бактерицида оксина (8-гидроксихинолин) (2.24). Ранее считали, что оксин обладает лротивобактериальными свойствами благодаря объединению в одну молекулу хинолина и фенола. Однако совершенно очевидно, что биологические свойства двух веществ не могут суммироваться при простом соединении их структур в одной молекуле, поскольку распределение электронов в каждой отдельной молекуле (в данном случае феноле и хинолине) чаще всего не соответствует таковому в гибридной молекуле.
Нам удалось установить, что изменение положения гидр-оксильной группы в хинолиновом цикле (всего существует шесть изомеров оксина) приводит к исчезновению противобактериаль-ной активности [Albert et al., 1947]. Поэтому мы предположили, что биологические свойства оксина обусловлены его способностью хелатировать катионы металлов с образованием 5- или 6-членного цикла (2.25). Его образование возможно только для оксина и, следовательно, из шести изомеров только он может быть сильным хелатообразующим агентом. Хелатирующие свойства оксина хорошо известны; он применяется в аналитической химии в качестве хелатообразующего агента при анализе металлов, однако эти свойства оксина никогда не рассматривались как основа его химиотерапевтической активности.
