Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 19

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 177 >> Следующая


Во время второй мировой войны аминоакридины широко применяли для обработки глубоких инфицированных ран [Poate, 1944]. Высокоизбирательные аминоакридины обладали

44 \

мощным противобактериальным действием и при этом не повреждали ниХлейкоциты, ни здоровые ткани, и раны быстро заживали. Исследование ряда аминоакридинов, проведенное мною и моими\соллегами по заказу австралийской армии, привело к следующим результатам: во-первых, впервые была установлена количественная связь активности химиотерапевтическо-го средства со степенью его ионизации. И во-вторых, было высказано предположение о том, что рецепторами лекарственного вещества могут быть не только белки, но и нуклеиновые кислоты.

Было доказано, что бактериостатическое действие этих про-тивобактериальных препаратов пропорционально концентрации ионизированной формы — катиона [Albert, Rubbo, Goldacre, 1942]. В начале работы казалось непонятным, почему из пяти изомерных аминоакридинов два обладают высокой противобак-териалыюй активностью, а у остальных трех она очень низкая. В то время об ионизации гетероциклических оснований практически ничего не было известно. Поэтому мы определяли величины рКа для большого числа соединений. Это позволило нам впоследствии установить основные зависимости основности вещества от его структуры [Albert, Goldacre, Phillips, 1948]. Одной из первых была найдена необходимая нам корреляция для аминоакридинов.

8 9 1

10

Акридин (2.16)

N+ N

H H

(2.19) (2.20)

Акридин (2.16)—это слабое основание (рКа = 5,3) и, следовательно, при pH 7,3 только 1 % молекул существует в виде катиона. 3- и 9-Аминоакридины сильные основания, так как их катионы стабилизированы сопряжением, отсутствующим в нейтральной молекуле, например (2.17), (2.18), (2.19), (2.20) соот-

45 Таблица 2.2. Зависимость противобактериального д? аминоакридииои от степени ионизации

ICTB ия

Акриднв Минимальная бактерностатиче-ская концентрация (Streptococcus pyogenes) j / Концентрация ка-' тиона, %, pH 7,3, 37 °С
1-Амино 1 10 000 / 2
2-Амиио 1 10000 / 2
З-Амино 1 80 000 / 73
4-Амино 1 5000 / <1
9-Амиио 1 160000 ) 100
2,7-Диамиио 1 20 000 3
3,6-Диамиио 1 160000 99
4,5-Диамиио 1 <5000 <1

і ветственно. Для трех других изомеров такая стабилизация не-I возможна, и поэтому их основность лишь немного превышает I основность акридина (табл. 2.2). В связи с тем что такое сопряжение впервые было установлено для 4-аминопиридина, мы назвали его «4-аминопиридиниевым».

Противобактериальное действие аминоакридинов возрастает пропорционально концентрации ионизированной формы (при значениях pH и температуры, при которых велось биологическое тестирование). На 22 видах бактерий (аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных) была определена биологическая активность 102 производных акридина и было установлено, что если введение в молекулу акридина любого заместителя, электронодонорного или электроноакцепторного, не приводит к снижению концентрации катиона ниже 50% (в условиях эксперимента), то активность соединения не уменьшается [Albert et al., 1945]. Типичные примеры приведены в табл. 10.6 и 10.7.

В результате проведенной работы нам удалось заменить широко применявшийся в армии для промывки ран темно-желтый антисептик профлавин (3,6-диаминоакридин) на более избира-г тельный бесцветный аналог аминакрин (9-аминоакридин). ' Особенность противобактериального действия аминоакриди-I нов заключается прежде всего в том, что они активны даже при , высоких разведениях и не повреждают тканей млекопитающих. : Кроме того, на них не влияют белки сыворотки крови. Таким набором свойств не обладал ни один из известных в то время антисептиков, поэтому естественно было предположить, что эти свойства связаны с наличием акридинового цикла. В поисках оптимальных параметров активной молекулы мы последовательно изменяли структуру молекулы и синтезировали близкие аналоги, не содержащие акридинового цикла. При этом было установлено, что при замене акридинового цикла на любой другой биологическая активность сохраняется при выполнении двух условий: а) основность соединения должна быть такой, чтобы при физиологических значениях pH концентрация ионизирован-

46 ной формьгбыла не ниже 50% и б) площадь плоской части молекулы не тнее 3,5 нм f Albert, 1944]. 4-Аминопиридин и 4-ами- < нохинолин (аналоги 9-аминоакридина, без 2 и 1 бензольных ( колец соответственно) удовлетворяют первому условию, однако площадь плоскМ части молекулы у них меньше. Но если эту площадь увеличить введением копланарного заместителя, как, например, в 4-амино-2-стирилхинолине (2.21), то появляется, и лротивобактериальная активность. Несущественным оказывается и взаимное расположение бензольных колец в молекуле, о чем свидетельствует противобактериальная активность амино-бензохинолинов и амрнофенантридинов. В свете всех этих данных неудивителен и TQT факт, что гидрирование одного из колец в молекуле стандартного препарата (9-аминоакридина) приводит к исчезновению активности, потому что при этом площадь плоской части молекулы уменьшается на одну треть. ,
Предыдущая << 1 .. 13 14 15 16 17 18 < 19 > 20 21 22 23 24 25 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed