Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 14

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 8 9 10 11 12 13 < 14 > 15 16 17 18 19 20 .. 177 >> Следующая


12. Грамотрицательные хемолнтотрофные бактернн (окислители неорганических веществ)

13. Метанообразующне бактернн

14. Грамположнтельные коккн (например, Staphylococcus)

15. Грамположнтельные спорообразующне палочки н коккн (например, Clostridium, анаэробы)

16. Грамположнтельные палочковидные бактернн (например, Lactobacillus)

17. Актнномицеты (грамположнтельные палочкн с тенденцией к разветвлению, например, Mycobacterium, Corynebacterium н Streptomyces, источник получения многих антибиотиков)

18. Риккетснн (маленькие внутриклеточные бактернн, например, Rickettsia Chlamydia)

19. Микоплазмы (не имеющие клеточной стенкн; плазматическая мембрана содержит стероиды, не содержащиеся в других бактериях)

Вирусы представляют собой простейшую форму живого, чрезвычайно далекую от всех остальных форм: они не существуют в форме клеток и не имеют собственного метаболизма (разд. 5.5). Глава 2

ЭТАПЫ УСТАНОВЛЕНИЯ КОРРЕЛЯЦИИ СТРУКТУРЫ И БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

О трех основных факторах, определяющих избирательность действия агентов на вредные клетки, кратко рассказано в конце главы. Прежде чем перейти к более глубокому анализу этих факторов следует рассмотреть влияние вещества на живую материю и источники биологической активности чужеродных молекул, так как эта активность фактически и есть та сила, которую, применяя принципы избирательности, можно заставить служить человеку. «Чересчур токсичный», на первый взгляд, препарат, может быть, просто недостаточно избирателен. Поэтому следует не просто стремиться уничтожить токсичность (так как при этом активность может исчезнуть вообще), а разумно изменять структуру молекулы таким образом, чтобы повысить избирательность его действия.

При любых исследованиях корреляций между структурой и биологической активностью принципиально важно знать, что в каждом организме активность медиаторов и коферментов существенно зависит от мелких деталей химической структуры, изменение которых приводит к потере специфического биологического эффекта или его радикальному изменению. Например, активность тиамина (2.1) в экспериментах на голубях снижалась до 5% при замене метильного радикала водородом в пири-мидиновом цикле и до <1 % при такой же замене в тиазоль-ном цикле [Schultz, 1940]. При введении дополнительной метальной группы в тиазольный цикл (между атомами азота и серы) активность тиамина пропадала совсем [Bergel, Todd, 1937]. Безусловно, биологическую активность молекул определяют не только боковые цепи. Например, длинную алифатическую боковую цепь в положении 3 молекулы витамина Ki можно заменить водородом без всякого ущерба для основного биологического действия этого витамина. Очевидно, что в данном случае боковая цепь не содержит атомов, отвечающих за адсорбцию витамина.

Тнамин

(2.1)

3—735

33 о

Me

Me

Me

Me

CH2CH=C-(CHi)3CH-(CH2)3CH-(CH2)3CH

I

Me

ljS5.

O

Mt

Витамин Ki (2.2)

Аналогичная зависимость биологической активности от структуры фрагментов обнаруживается и у синтетических препаратов. В молекуле бензолсульфамида (2.3) аминогруппу можно ввести в три различные положения. В двух случаях это приводит к неактивным соединениям, в третьем — к обладающему высокой антибактериальной активностью сульфаниламиду (стрептоцид). В молекуле акридина (2.4) аминогруппу можно ввести в пять различных положений. В трех случаях получаются практически неактивные аминоакридины, в остальных — мощные антибактериальные препараты. При введении в различные положения молекулы хинолина (2.5) гидроксильной группы из семи изомеров шесть абсолютно неактивны биологически и лишь один обладает сильной антибактериальной и фунгицид-ной активностью. Еще одной иллюстрацией зависимости биологического действия от тонкой структуры химических соединений служат существенные различия биологической активности оптических изомеров (разд. 2.1).

P

SO2NH2 Бензолсульфамид (2.3)

Акридин (2.4)

Хинолин (2.5)

2.0. Самые ранние корреляции

Во времена Возрождения Парацельс (1493—1541) учил: «Все вещества — яды, и нет ни одного, которое не было бы ядом. Только правильная дозировка отделяет яд от лекарства». Эта несколько нигилистская точка зрения стала медленно меняться в ходе научных наблюдений и умозаключений лишь в XIX в. Так, в 1848 г. Blake (США) высказал предположение о том, что биологическая активность соли определяется ее основным или кислотным компонентом, а не солью в целом. В нитрате свинца, например, он считал отравляющим началом свинцовый компонент, а не ацетатную или нитратную часть, а токсичность арсенидов натрия, калия и кальция — арсениднонг частью солей. По тем временам эта мысль была смелой, так как

34 лишь в 1884 г. Arrhenius предложил свою теорию, электролитической диссоциации, а именно: растворенные в воде соли диссоциируют на противоположно заряженные ионы.

В 1869 г. Brown и Fraser показали, что некоторые алкалоиды, в том числе конвульсанты, теряют свое характерное фармакологическое действие и превращаются в миорелаксанты, когда третичный атом азота в их молекуле при метилировании становится четвертичным. Это простое химическое изменение фактически превращало стрихнин, бруцин, кодеин, морфин, тебаип, никотин, атропин и кониин в вещества с биологическими свойствами алкалоида тубокурарина (2.6), являющегося четвертичным амином. Как уже было продемонстрировано к тому времени Клодом Бернаром (1856), действие этого алкалоида локализуется на уровне нервно-мышечного соединения.
Предыдущая << 1 .. 8 9 10 11 12 13 < 14 > 15 16 17 18 19 20 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed