Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
О-Fe+
Оксин Комплекс оксин — железо, 1 : 1
(2.24) (2.25)
Бактерицидная активность оксина обусловлена его способностью увеличивать токсичность ионов металлов для бактерий. При инкубировании Staphylococcus aureus в дистиллированной воде только с оксином либо только с ионами железа или же со смесью оксина и ионов железа было установлено, что бактерии погибают лишь при совместном действии ионов железа и оксина [Albert, Gibson, Rubbo, 1953] (табл. 2.3). В дальнейшем было установлено, что ионы железа в присутствии оксина токсичны для всех видов бактерий, тогда как ионы меди в присутствии оксина обладают фунгицидным действием.
4—735
49 Таблица 2.3. Необходимость присутствия металла для проявления бактерицидной активности оксина (инкубирование в дистиллированной воде при 20° С и высевание через 1ч) '
Окснн, 1/М Сульфат железа, 1/М І Рост'(Staphylococcus I aureus)
0 0 Активный
100000 0 Активный
0 100 000 Активный
100 000 /100 000 Нет
Впоследствии было показано, что целый ряд веществ, обладающих противобактериальными свойствами и отличающихся от оксина по химическому строению, действуют на бактерии аналогично оксину и хелатируют ионы металлов, что проявляется в быстром уничтожении бактерий и грибов в присутствии ионов железа или меди (соответственно) при высоких разведениях и предупреждается следовыми количествами ионов кобальта (но не других металлов) [Rubbo, Albert, Gibson, 1950]. Примерами препаратов, действующих подобно оксину, могут служить пиритион (2.26) [Albert, Reeis, Tomlinson, 1956], применяемый при дерматозах кожи головы, и диметилдитиокарбаминовая кислота (2.27) [Sijpesteijn, Janssen, 1959],соли которой широко используют в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов.
Известно, что кобальт прерывает цепь окислительных реакций, катализируемых другими металлами [ср. Baur, Preis, 1936]. Поэтому датские ученые предположили, что содержащие железо и медь комплексы оксина, пиритиона и диметилдитиокарбамино-вой кислоты окисляют тиоктовую кислоту (дигидролипоевая кислота) (2.28) — кофермент окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты. Они доказали, что в присутствии этих комплексов происходит накопление в среде пировиноградной кислоты [Sijpesteijn, Janssen, 1959]. Во всех случаях рецептором лекарственного вещества была малая молекула.
S SH SH
Лз
і
он
Me2N-C-SH CH2-CH2-CH(CH2)1-CO2H
Пнритион Диметилдитиокарб- Тиоктовая кислота
аминовая кислота (дигидролипоевая)
(2.26) (2.27) (2.28)
То, что ко фермент может быть рецептором лекарственного вещества, впервые было показано на примере порфирина цито-хромоксидазы. Летальное действие синильной кислоты вызвано ее связыванием со свободными валентностями атома железа, хе-латированного в порфирине. Синильная кислота ядовита только
50 для млекопитающих, так как у многих бактерий этот фермент отсутствует.
В дальнейшем способность малых молекул служить рецепторами лекарственных веществ была показана при изучении действия таких похожих по химическому строению на стероиды по-лиеновых противогрибковых антибиотиков, как нистатин (14.19) и амфотерицин (5.14). Эти вещества повреждают грибы, нарушая целостность их плазматических мембран в результате связывания с входящим в состав мембраны эргостерином [Hamilton-Miller, 1973]. Точно так же, связываясь с липидными компонентами, разрушают плазматическую мембрану бактерий фенолы, полипептидные антибиотики и жирные четвертичные амины (разд. 14.3).
Конформация некоторых гликолипидных (ганглиозидных) рецепторов клеточных мембран человека изменяется под действием: а) гликопротеидных гормонов типа лютеинизирующего и тиреостимулирующего, б) бактериальных токсинов типа холерного и столбнячного и в) интерферона. Такие конформационные изменения передают приносимую биополимерами информацию через клеточную мембрану. Взаимодействие этих биополимеров с нерецепторными олигосахаридами, являющимися кодирующей частью ганглиозида, не вызывает конформационных изменений в мембране. Другие существующие в организме ганглиозиды, химически родственные активируемым, могут инактивировать биополимеры, конкурентно ингибируя их связывание с рецептор-ными молекулами. Этот процесс может быть использован в терапии [Kohn; 1977].
2.4 Обратимость и другие аспекты рецепции
А. Обратимость взаимодействия с рецептором. Связь большинства лекарственных веществ и других избирательно токсичных агентов с их рецепторами обычно не очень прочна. Часто эти вещества можно легко отмыть с рецептора, в результате чего эффект агента пропадает. В случае образования ковалент-ных связей между агентом и рецептором, что встречается редко (определение ковалентных связей см. разд. 8.0), эффект агента практически необратим, как, например, при действии пеницил-лннов или фосфорорганических соединений (см. главу 13).
Эрлих первым подчеркнул, что действие лекарственных веществ обусловлено образованием менее прочных нековалентных связей. Он писал: «Если в организм животного ввести алкалоиды, ароматические амипы, жаропонижающие средства или анилиновые красители, то все эти вещества можно легко удалить из тканей с помощью воды, спирта или ацетона» [Ehrlich, 1900].
