Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Установление наличия простой связи между строением и биологическими свойствами положило начало поиску других химических групп или ядер (циклических систем), ответственных за данное фармакологическое действие, но к 1910 г. добавилось лишь лечение сифилиса некоторыми органическими соединениями мышьяка. Никаких других примеров связи фармакологического эффекта с определенными химическими группами обнаружить не удалось. Объяснение корреляции С. Brown появилось лишь в нашем веке после развития идей о рецепторах лекарственных веществ и открытия некоторых аналогичных явлений в химии ферментов.
Основой для современного понимания связи структура — активность послужили теория рецепторов и успехи в исследовании физических свойств веществ. Особенно плодотворным оказалось сочетание этих двух подходов, считавшихся ранее конкурирующими.
О СН2
OMe
Тубокурарин (2.6)
3*
35 Таблица 2.1. Корреляция коэффициента распределения (липид/вода) и ;биологииеского торможения (снижение подвижности головастиков) fMeyer, 1899; Baum, 1899]
Соединение Коэффициент распределения, оливковое масло — вода Минимальная действующая концентрация, моль/л (вода)
Трионал 4,46 0,0018
Бутилхлоралгидрат 1,59 0,0020
Сульфонал 1 Jl 0,0060
Триацетин 0,30 0,010
Днацетии 0,23 0,015
Хлоралгидрат 0,22 0,020
Этилуретан 0,14 0,040
Монацетин 0,06 0,050
Согласно «липидной теории клеточной депрессии» [Meyer, 1899; Overton, 1901], химически инертные вещества самой различной структуры оказывают угнетающее действие на клетки, богатые липидами, особенно на клетки центральной нервной системы, и воздействие депрессанта тем больше, чем выше коэффициент распределения (между каким-либо липофильпым растворителем и водой). Для того чтобы эта формулировка согласовывалась с современными представлениями, после слов «коэффициент распределения» ее следует дополнить словами «вплоть до момента исчезновения гидрофильности вещества»'. Overton, Meyer учитывали, что клетки центральной нервной системы особенно богаты липидами (разд. 15.0). В табл. 2.1 представлены результаты первых исследований (более поздние данные см. в табл. 15.2).
Депрессантами могут быть углеводороды, галогенированныё углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, слабые кислоты (типа барбитуратов), слабые основания или сульфоны. Все они представляют собой избирательно токсичные вещества « применяются в медицине в качестве снотворных и общих анестетиков. Это единственный вид биологического действия, не зависящий от структуры вещества (см. главу 15). Роль эффекта распределения в обеспечении избирательности действия лекарственных препаратов рассмотрена в разд. 3.3.
(2.1) Концепция «рецепторов», рецептор как часть фермента, 7 пермеазы иди другого белка
Доказательством того, что лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими участками, называемыми рецепторами, является, во-первых, высокое разбавление, при котором многие лекарственные вещества сохраняют свою активность (иногда до IO-9 М), что свидетельствует о комплементар-ности определенной части клеточной структуры и лекарственного препарата, позволяющей им вступать во взаимодействие, не-
W смотря на столь большое разведение; во-вторых, различная биологическая активность пар оптических изомеров, как, например, атропина, морфина и адреналина. Право- и левовращаю-щие изомеры этих соединений значительно отличаются друг от друга по биологической активности. Так как оптические изоме^ ры идентичны по физическим « химическим свойствам и отличаются лишь тем, что их молекулы являются зеркальным отражением друг друга, очевидно, что действие лекарственного вещества определяется формой молекулы и что часть этой молекулы должна быть комплементарна какой-либо струкуре в организме. Cushny (1909) показал, что гипертензивное действие, токсичность и способность вызывать глюкозурию у (—)-адреналина в 15 раз сильнее, чем у (+)-адреналина. Данные о различной биологической активности стереоизомеров см. разд. 12.1. И наконец, в-третьих, высокая специфичность биологического действия лекарственных веществ. Например, адре* налин оказывает мощное действие на сердечную мышцу, no очень слабо действует на поперечнополосатые мышцы.
Мысль о том, что лекарственные вещества взаимодействуют с рецепторами, впервые высказал Langley, обнаруживший противоположное действие атропина и пилокарпина на выделение слюны у кошек, которое он усиливал небольшими дозами пилокарпина и останавливал малыми дозами атропина. Большие дозы агониста вновь вызывали слюновыделение, а добавление атропина его останавливало [пилокарпин (12.81) — агонист, ими^ тирующий действие ацетилхолина (АХ), а атропин — его антагонист]. Langley справедливо полагал, что существует вещество или, может быть, несколько веществ в нервных окончаниях или клетках желез, с которыми как атропин, так и пилокарпин способны образовывать соединения согласно некоторому закону« в зависимости от относительных количеств и степени их химического сродства к этому веществу [Langley, 1878]. Он впервые интерпретировал эти результаты в соответствии с законом действующих масс [Guldberg, Waage, 1864], применение которого ранее ограничивалось лишь неживой природой.
