Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Как показали Хейнс и Паульсон (1956), исходя из миоинозита (XII), в результате последовательной замены в нем двух гидроксилов на аминогруппы, путем избирательного окисления и восстановления, синтезирован стрептамин (VI). Взаимодействием его с S-метилтиоизомочевиной (VII) он превращен в стрептидин (И):
Н
он но
hno3
/
ОН
\ Н
А
ОН
он
н
н /I
/ н
он
NHoOH
(NaHg)
НО
н
/I
он
н
Н \
NHS
ОН
"\
н \ он у
*/
н
он
н
С1СООСН2С2Нг>
Н
НО /
/ он
/
н
н
HX2H2COOCHN
он
-|\ н
он/
он
№
рГ
н
н
н
но /I
он
н
\ Н \|.
H.CoOOCHN
он
=о
NH
I!
nh2oh ch8scnh2
(NaHg) V1 yU ' 11
H
Основные данные о строении второго продукта кислотного гидролиза стрептомицина — стрептобиозамина, подобно стрептидину лишенного антибактериальной активности, были получены в результате изучения продукта алкоголиза и меркаптолиза стрептомицина растворами хлористого водорода в абсолютном метиловом спирте или этил меркаптане.
В первом случае стрептомицин распадается на стрептидин и диметила-цеталь метилстрептобиозаминида C16H31O10N; последний легко превращается в тетр а ацетильное производное C16H27O10N(COCH3)4. Дальнейший гидролиз диметилапеталя приводит к образованию 1М-метил-/-глюкозамина
(XVIII). Строение последнего доказано его синтезом из /-арабинозы (XIII),
через метиламинонитрил (XIV), Г\1-метил-/-глюкозаминовую кислоту (XV) и ее лактон (XVI):
ОН
НО /\ сн2он
/°\
ну \
нонх
/он \
н
V пн HCN
ch3nh2
ОН
Н \
H NHCH3 CN
XIII
он
н
но /
н
н
СНоОН
NHCH,
ОН н
XIV
—о,
н
соон
он н
XV
но /
сн2он х
\_q tNaHg)^
Н HoCHN
Н \1_
(ЭН н XVI
и
но /\
о
сн.он
\
\
\
юн
он н
XVII
Строение стрептозы, т. е. не содержащей азота части молекулы стреп-тобиозамина, было доказано на основании ряда следующих данных: а) установления наличия С-метильной группы, б) третичного гидроксила, в) двух карбонильных групп, из которых одна связана в виде циклического полу-ацеталя. Кроме того, при встряхивании суспензии трихлоргидрата стрептомицина с этил меркаптаном, насыщенным хлористым водородом, выделен диэтил мер каптал ь этилстрептобиозаминида C19H3707NS3, а при гидролизе его соляной кислотой — 1М-метил-/-глюкозамин.
При ацетилировании меркапталя уксусным ангидридом в присутствии пиридина выделена смесь тетраацетильных производных, разделенная хроматографически. Выделение тетр а ацетильного производного в двух аномер-ных формах свидетельствовало о том, что стрептозная часть молекулы стреп-тобиозамина имеет строение циклического полуацеталя и что в молекуле стрептомицина остаток стрептидина присоединен к остатку стрептобиоза-мина через гликозидный гидроксил стрептозной части последнего (Хупер с сотр., 1946).
При восстановлении тетраацетильного производного, в присутствии скелетного никелевого катализатора, выделены бис-дезоксидигидрострепто-биозамин QjHggOnN и тетраацетильное производноедезоксидигидрострепто-биозамина CtHggO^N, отличающиеся друг от друга на один атом кислорода.
В дальнейшем выяснено, что этот атом кислорода входит в состав гли-козидного гидроксила. При кислотном гидролизе бисдезоксистрептобиоза-мина выделены Ы-метил-/-глюкозамин и бис-дезоксидигидрострептоза С6Н1203. Последняя (XVIII) содержит цис-а-гликольную группировку (образование кислого комплекса с борной кислотой), а при окислении 1 мол. йодной кислоты и последующем гидролизе образует ацетоин (XIX), выде-
720
I
ленный в виде соответствующих озазонов (XX). На основании этих данных бисдезоксидигидрострептозе приписано строение (XVIII); распад ее может быть изображен следующей схемой:
/
о>
ОН
/°\ он
/сн. t 1\ HJ04
\ /
с н
он
н,с
Н /н 4
\г/
о^С 1
. NCOCH
<г
СН,ОН
“о
н
\
XVIII
/ fcf чн
чсн3снсосн.
I
он
XIX
RNHNH*
сн3с—ссн3 -* II II
RHNN NNHCH3 XX
Сопоставление всех этих, а также других данных с учетом установленного ранее наличия в стрептомицине и стрептобиозамине свободной альдегидной группы и третичного гидроксила дало возможность считать, что стрептоза (XXI) имеет строение 3-С-формил-5-дезокси-/-ликсозы или 2, 3, 4-триокси-4-формил-5-метилтетрагидрофурана.
Установлена также /-конфигурация стрептозы, а принадлежность ее к сахарозам, имеющим конфигурацию /-ряда, подтверждена получением из стрептозной части молекулы стрептобиозамина (при деградации) /-глицеринового альдегида (XXII) и дезокси-/-эритрозы (XXIII):
с//°
j ^н
НО—С—н
I
СН2ОН
XXII
о
с\
|\н
НО—С—н
!
НО—с— н сн3
XXIII
Что касается взаимной связи отдельных составных частей молекулы стрептомицина, то в структуре стрептозы (XXI) гидроксил при Q является глюко-зидным, а при С3 —третичным. Поскольку связь стрептозы (XXI) с N-ме-тил-/-глюкозамином (XXII) в стрептобиозамине имеет моноглюкозидный характер, то учитывая, что в стрептомицине и стрептобиозамине обнаружена свободная третичная гидроксильная группа, а в дезоксистрептобиозамине — свободная глюкозидная группа (принадлежащая стрептозе), следует, что связь стрептозы (XXI) с Г\1-метил-/-глюкозамином (XXII) осуществляется за счет глюкозидного гидроксила последнего (при Сг) и гидроксила стрептозы при С2:
