Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
N(CH3)2
,о
C29H49O8N
HCi
СН;
?\о/
IV
ОН + СН3СН2С<^
,он
н
Строение кладинозы (II):
сн3о
НО
сн,
сн,
он
?\0/
Ч II
установлено на основании обнаружения двух С-метильных групп, двух гидроксильных и одной метоксильной грулГпы. При окислении бромом получен лактон кладиноновой кислоты (V):
оса
СН.
сн3снонХо/=о
V
который, судя по ИК-спектру, представляет собой у*лактон.
Лактон этот содержит метоксильную группу в P-положении к СО-группе, так как в щелочном растворе или при перегонке он легко превращается в а,р-непредельный лактон (VI) строения:
СН3
CHXHOH
=о
VI
Омыление лактона V и последующее окисление его йодной кислотой приводит к ацетальдегиду и Р-формилкротоновой кислоте (VII), существующей, судя по ИК-спектру, в форме циклического полуацеталя:
ОСН,
Н,С-
снхнон
HJ04
Ч)/
=о
сн \ но
+ сн3с<^
\о/
VII
=о
о
н
7*23*
711
Исследование агликоновой части проводилось на примере дигидроэритромицина. При осторожном гидролизе его получена кладиноза (II) и дезозаминилдигидроэритронолид C29H55O10N, переходящий при более жестком гидррлизе в дигидроэритронолид С21Н40О5, строение которого выяснено на основании щелочного гидролиза, приводящего к дигидроэритроновой кислоте (VIII), расщепляющейся при окислении HJ04 на пропионовый альдегид, уксусную кислоту и кетоальдегад (IX):
Н
I
снхнх-
он он н
н
I
-с-
сн3
I
-с—сн,
сн3 н сн3 н
d—с—с
сн.
он сн, н
сн3 он н
VIII О;
нх
I 1 1
-С—С—с—СООН ню*
! I I ! I ОН ОН Н ОН н
н н сн
/° VIII
CH3CHX<f + СН3СООН + с—с—с—с—СН2СОСН. Н '
сн3 он н
IX
О строении кетоальдегида судят по тому, что при окислении его три-фторнадуксусной кислотой он превращается в лактон (X) строения:
-О
н н сн3 1 X 1 А о=с—с—С—С—?н,
I Д 1 1
1 СН3 он н
X
переходящий при восстановлении LiAlH4 в оптически деятельный триол
(XI):
н н СН,
i
НОНХ—С—С—С—СН.ОН
I I I сн3 он н
XI
I
Строение последнего доказано синтезом соответствующего рацемата из эфира d,/-ос,а'-диметил- Р-оксиглутаровой кислоты (XII):
\
Н Н СН,
I I I
С2Н5СОО—С—С—с—СООС2Н5
(1:н3 <Ьн н XII
При окислении хромовым ангидридом эритралозамина (III) о,н переходит в нейтральное соединение C29Hil011N, расщепляющееся при кислотном гидролизе до ненасыщенного дилактона (XIII). Строение (XIII) соответствующего насыщенного дилактона (XIV) вытекает из его превращения в оксикетон (XV) и оксиальдегид (XVI), а также из их ИК-спектров, указывающих на наличие в (XIII) и (XIV) у- и 6-лактонных колец. Строение дилактона (XIV) дополнительно подтверждено окислительным расщепле-
712
нием продукта его гидролиза (XV) до полуальдегида а,а'-диметилглута-ровой кислоты (XVII) и (—)-а-метиллевулиновой кислоты (XVIII), оки сленной далее до (—)-метил янтарной кислоты (XIX):
cwh49o8n
III | СЮ*
C2qH5IOnN
СН3 СН3 СН3 СН3 № СН3 сн3 сн3 СН3
ос(^нсн.<!:н—снснсн=ссо осснсн2(!;—снснснхнсо он_ i—o—! L—о—-I LoJ Ь_0_1 -
XIII XIV
CHS сн3 сн3 сн3 I I о I | ню, ,сснсн2со + х;сснсн2снсн3 он
W
XV XVI
сн8 сн3 сн3 сн3
I | NaJQ
НООСЙНСН2СНСООН + НОССНСН2СОСН3 ноосснсн2соон XVII XVIII XXI
Эти данные позволяют признать за дигидроэритронолидом состава С29Н55О10 строение:
Н ОН ОН Н
I I С2н5с18 с12
I
сн3
сн,
СН, Н СНо н сн
—cn i10 со—
*11
н
сн,
7
сн,
н
с0~с5—с4—с С.-СО
! з | 1
он,
— и
Ьн
ОН н
н
о
Поскольку в эритромицине кислород при С13 участвует в образовании лактонного кольца, а в положении 9 имеется карбонильная группа, углеводные остатки могут находиться только в положении 3,5,6,11 или 12.
Что касается дезозаминилдигидроэритронолида C29H55O10N, то он восстанавливает только 1 мол. HJ04, откуда следует, что остаток дезозамина связан гликозидной связью с С-атомом, входящим в состав одной из двух ос-гликольных группировок. Поскольку ОН-группы при Сп и С12 неэтери-фицированы, дезозамин может находиться только при С5 или С6. Положение остатка дезозамина у Сь определяется тем, что эритралозамин (III) при щелочном гидролизе отщепляет дезозамин (IV), распадающийся с образованием диметиламина. Отщепление дезозамина под влиянием щелочи указывает на то, что в а-положенми к дезозаминильному остатку имеется подвижный атом водорода; таковым же может быть только зодород при С4, если отщеплению дезозамина предшествует дегидратация при С3 с образованием ос, (3-непредельного лактона. Получение непредельного лактона (XIII) из эритралозамина (III) показывает, что такая дегидратация действительно осуществляется. Поэтому наиболее вероятным положением остатка дезозамина следует считать у С* (XX). После определения положения
23 А, М. Халецкий
713
дезозамина для кладинозы в качестве возможных остаются 3 и 6 положения:
-о—
-о—-—
сн, н сн, 1 1 1 н OR Н ОН ) i 1
1 J I с с с— С ( j :—с— сн, — I 1 1 : с с с с
I* ! * I
Н -О- СН3 СН3 Н СН3 Н
XX
Выбор между ними сделан на основании того, что эритромицин в мягких условиях гидролиза (при pH 2,5 за несколько минут или при pH 4,5 за несколько часов) теряет молекулу воды и переходит в ангидроэритроми-цин (XXI), обладающий, судя по ИК-спектру, строением спирокеталя, не содержащего гликольной группировки:
