Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Для этой же цели применяют адсорбцию дигидрострептомицина при pH 8 на ионообменных смолах (обычно после обработки культуральной жидкости щавелевой кислотой и фильтрации), десорбируя его 1 н. раствором
соляной кислоты, или же экстрагируют антибиотик н. бутиловым спиртом при pH 7,5, в присутствии переносчиков (лауриновой кислоты). Более высокой очистки достигают хроматографией на угле. Для удаления коричневой окраски растворы дигидрострептомицина обрабатывают окислителями.
Дигидрострептомицина сульфат — порошок или пористая масса белого или почти белого цвета, легко растворим в воде, почти не растворим в органических растворителях, кислотами разлагается. В растворах щелочей более устойчив, нежели стрептомицин. Биологические свойства дигидрострептомицина и стрептомицина сходны, несмотря на то, что первый содержит в стрептозной части оксиметильную группу, второй — альдегидную.
Строение дигидрострептомицина изучено на основании сопоставления его со стрептомицином. В отличие от стрептомицина он не реагирует с реагентами на карбонильную группу. В результате гидролиза дигидрострептомицина образуются стрептидин и дигидрострептобиозамин, дающий при дальнейшем расщеплении 1М-метил-/-глюкозамин. Дигидрострептомицин может быть получен восстановлением стрептомицина боргидридом натрия или лучше водородом при 6 ат в присутствии скелетного никеля в герметическом реакторе,1 либо электрохимическим восстановлением. Эти и другие данные подтверждают строение дигидрострептомицина как гидрированного в стрептозной части стрептомицина. Чистоту препарата определяют по прозрачности 28%-ного раствора, водородному показателю его в пределах 5,0—7,5; потере в весе при высушивании в течение 3 ч в вакууме при 60° и 5 мм рт. ст. не свыше 2,5%.
Количественное определение дигидрострептомицина производят биологическим путем, аналогично стрептомицину. Препарат должен содержать не менее 720 ЕД /мг в пересчете на сухое вещество или не менее 720 мкг/мг химически чистого дигидрострептомицина основания (теоретическая активность 799 мкг/мг). Описанные в литературе химические и колориметрические методы определения ненадежны; дкраску, возникающую при взаимодействии с окисленным нитропруссидом натрия, наблюдают и с другими веществами, содержащими гуанидиновые группы.
Хранят в сухом месте, при комнатной температуре, с предосторожностью (список Б). Срок годности 3 года. Применяют внутримышечно по 0,5—1 г в сутки; для детей в возрасте до 3 лет — 0,2—0,25 г, от 4 до 7 лет — 0,25—0,3 г; от 8 до 12 лет — 0,3—0,5 г. Растворы дигидрострептомицина готовят непосредственно перед употреблением. Необходимое количество препарата растворяют в 2—3 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида, воды для инъекций или 0,25—0,5%-ного раствора новокаина. Выпускают во флаконах, содержащих 500 000 ЕД и 1 000 000 ЕД дигидрострептомицина.
Пасомицин или n-аминосалицилат дигидрострептомицина содержит n-аминосалициловую кислоту (ПАСК) и дигидрострептомицин в молярном отношении 3:1. Пасомицин — порошок или сухая пористая масса желтого цвета, легко растворяется в воде. При действии кислот, щелочей, воздуха разрушается. Дает реакции, характерные для дигидрострептомицина и
ПАСК.
Применяют преимущественно внутримышечно для лечения туберкулеза; суточная доза — 0,5—1 г; детям в зависимости от возраста—0,1—0,5 г в сутки. Выпускают во флаконах по 0,25, 0,5 и 1 г. Хранят при температуре не выше 20°.
1 В. О. К у л ь б а х, Е. Д. Эти нго в, А. Г. В и т у ш к и н а. Материалы Ш научной сессии Ленинградского НИИ антибиотиков, Л., 1963, стр. 48—50.
724
СТРЕПТОМИЦИНОПОДОБНЫЕ АНТИБИОТИКИ
NEOMYCINUM
НЕОМИЦИН
М. в. 774.84
Синонимы: колимицин, мицерин, фрамицин.
Неомицин выделен С. А. Ваксманом в 1949 г. из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces fradiae. В дальнейшем установлено, что препарат представляет собой смесь трех родственных соединений, названных неоми-цинами А, В и С. Термин «неомицин» используют для обозначения смеси В и С, являющихся изомерами, а неомицин А принято называть неамином.
Неомицины получают ферментацией Streptomyces fradiae в течение нескольких дней на среде, содержащей мясной экстракт, мясной или соевый пептон, глюкозу и неорганические соли. Из культуральной жидкости антибиотик выделяют адсорбцией на слабокислых катионитах из нейтральной среды с последующей десорбцией разбавленными серной, соляной кислотой или раствором аммиака. Из полученных концентратов неомицин осаждают в виде солей с различными сульфокислотами и затем превращают в сульфат. Описанный способ приводит к смесям неомицинов В и С, которые разделяют хроматографией на угле или на окиси алюминия.
Строение антибиотиков, входящих в состав неомицинового комплекса, выяснено лишь частично. Определение азота по Ван-Слайку указывает на наличие в неамине четырех первичных аминогрупп и четырех ацилируемых гидроксилов. Он дает положительную реакцию с нингидрином, но не обладает восстановительными свойствами, не образует мальтола и не дает реакции Сакагуши и Молиша. При гидролитическом расщеплении неамина бромистоводородной кислотой выделено оптически неактивное основание CeH1403N2 (I), образующее N, О-пентабензоильное производное, а при окислении йодной кислотой восстанавливающее 4 мол. последней. На окисление N, N-дибензоильного производного (II) этого основания расходуется
