Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
О
СН3 Н СН3
С,Н5С-
' А
OR Н OR' Н
! ! I I С—С—С—с—с— со
I I I I > сн3 н сн3 н сн3
XXI
где R —дезозаминил; R — кладинозил.
С'пирокетальная группировка, по-видимому, образуется за счет взаимодействия карбонила в положении 9 с ОН-группами при С12 и С6, так как участие гидроксилов при Сп и С3 мало вероятно, поскольку оно привело бы соответственно к четырех- и семичленным кольца. Отсюда наиболее вероятным положением остатка кладинозы является С3. Таким образом, на основании описанных данных эритромицину соответствует приведенная выше формула строения.
Эритромицин — белый или белый с кремовым оттенком кристаллический, гигроскопический порошок горького вкуса, без запаха, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе, ацетоне. Растворимость его в воде резко снижается с повышением температуры. Наиболее устойчивы водные растворы при pH 7—8. При комнатной температуре в водных растворах при pH не ниже 6,3 и не выше 9,3 препарат устойчив в течение 2 суток. pH раствора определяют потенциометрически. Легко разрушается в растворах кислот и щелочей. Концентрированная серная кислота окрашивается в красновато-коричневый цвет. Раствор в ацетоне окрашивается концентрированной соляной кислотой в оранжевый цвет, переходящий в красный и затем в фиолетово-красный. При прибавлении к полученной смеси хлороформа последний окрашивается в фиолетовый цвет.
Чистоту препарата определяют по потере в весе не более 4°о при высушивании в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт. ст. при 60° в течение 3 ч, зольности (не более 1,5%), удельному вращению [ос]|Г 72—80° (с = 2, безводный этанол).
Количественное определение производят биологическим путем. Препарат должен содержать не менее 800 ЕД!мг. 1 ЕД соответствует 1 мкг кристаллического эритромицин-основания. Теоретическая активность — 1000 ЕД/жг.
Хранят с предосторожностью (список Б), в защищенном от света месте, при температуре не выше 20°,
714
Применяют для лечения пневмонии, пневмоплеврита, скарлатины, п0жистого воспаления, сепсиса, ангины, тонзиллитов, карбункулов, раневых инфекций и других заболеваний в дозах 100 ООО—250 ООО ЕД; в тяже-лых случаях — 500 000 ЕД на прием. Суточная доза для взрослого — 1000 000—1500 000 ЕД. Детям назначают по 5000—8000 ЕД (5—8 мг) на 1 кг веса через 4—6 ч.
Выпускают в таблетках по 100 000 и 250 000 ЕД.
СТРЕПТОМИЦИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ АНТИБИОТИКИ
Антибиотики этой группы построены из остатков аминокислот и углеводов, в том числе аминосахаров; все они образуются лучистыми грибами (актиномицетами), принадлежащими к роду Streptomyces (Actinomyces). Наиболее важный из них — стрептомицин, описанный 3. А. Ваксманом (1944). Его открытию предшествовало изучение антагонизма актиномицетов и бактерий, проведенное Н. А. Красильниковым и другими советскими учеными. В 1947 г. открыт второй антибиотик этой группы — маннозидострепто-мицин (стрептомицин В); в 1950 г. третий — оксистрептомицин, в 1957 г. — дигидрострептомицин.
Начиная с 1949 г. описан ряд близких стрептомицинам соединений, например неомицин (1949—1951), колимицин (1956), мицерин (1956) и др., строение которых оказалось сходным. Из всех антибиотиков этой группы наиболее изучены в химическом и биологическом отношениях стрептомицин и дигидрострептомицин.
STREPTOMYCIN UM SULFU RICUM. STREPTOM YCI N1 SULFAS
СТРЕПТОМИЦИН-СУЛЬФАТ
NH
1!
NHCNHn
Синонимы: Strepolin, Strepsulfat, Strycin, Strysolin.
Стрептомицин-сульфат является сернокислой солью основания, продуцируемого Streptomyces globisporus Streptomycini или другими родственными организмами, обладающими антимикробным действием.
Наиболее важным продуцентом стрептомицина, используемым для промышленного производства этого антибиотика, является Streptomyces griseus. Биосинтез протекает при 26—28° с использованием питательной
СН2ОН
L
(Ca*Ha9012N7)g.3H2S0
2
М. в. 1457,4
среды, содержащей глюкозу (2—2,5%), сульфат аммония (0,4%), молочную кислоту (0,6%), гидрокарбонат натрия (1%), поваренную соль (0,2%) кислый фосфат калия — КН2Р04 (0,05%) и небольшие количества фенобар’ битала, сульфатов железа, марганца, магния и цинка при аэрации стерильного воздуха со скоростью 0,5—1 л в минуту на каждый литр жидкости в течение 80—120 ч.
При избытке ионов Р043“, а также железа (Fe2+) и тяжелых металлов выходы антибиотика резко снижаются.
После окончания ферментации и отделения мицелия к фильтрату прибавляют щавелевую кислоту для удаления кальция, магния, железа и других металлов, и фильтрат пропускают через ряд колонн, содержащих катионит (сополимеры акриловой, метакриловой кислот и дивинилбензола). Вытеснение стрептомицина из катионита производят водными растворами кислот или едких щелочей. Дальнейшую очистку производят различными методами — превращением хлоргидрата стрептомицина в его комплексную соль с кальция хлоридом, с последующей перекристаллизацией, повторной очисткой при помощи ионообменников, получением солей стрептомицина с жирными кислотами, сульфокислотами и другими реагентами.
Строение стрептомицина было выяснено в результате обширных исследований, проводившихся на протяжении ряда лет. При кратковременном кипячении стрептомицина с водными растворами щелочей выделен мальтол
