Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
[1]; при гидролизе водными растворами кислот были выделены два вещества; первое из них было названо стрептидином (II), второе — стрептобиозами-ном (III):
О
чох
он
сн,
I
с21нзйо18м7 >? C8H18O12N0 -j- C18H23N04
Стрептидин Стрептобио-
замин
Стрептидин оказался 1,3-дигуанидино-2,4,5,6-тетраоксициклогексаном (II), обладающим транс-конфигурацией, а стрептобиозамин — дисахаридом, построенным из остатков N-метил- /-глюкозамина и /-стрептозы (III):
ОН
ОН
Оч
Н
H2NCHN^\|я
!ih Н
н
ОН
и
Н
Н
\ ОН
Н
NHCNH,
II
NH
НО
Н /
\Ссно
нх\|_
ОН
н
СН.ОН
о
\ Н
он
о
\
\Н H3CHN /
j_/ н
>н н ш
Стрептидин не обладает антибактериальной активностью; представляет собой оптически недеятельное двукислотное основание, способное образовывать хлоргидрат, сульфат и другие соли. ИК-спектр его содержит полосы,
715
хараКтеРные для связи /С = NH (полоса при 6,27 мк). При определении
азота по Ван-Слайку первичные аминогруппы не обнаружены. Наличие гуанидиновых остатков подтверждено окислением стрептидина перманганатом калия, сопровождающимся выделением 1,3 мол. гуанидина (IV) на
1 мол. окисляемого стрептидина (II), что указывает на наличие двух гуанидиновых остатков, а также качественной реакцией по Сакагуши, которую дают все гуанидиновые производные (при прибавлении к стрептидину раствора щелочи и спиртового раствора а-нафтола, а также свежеприготовленного раствора гипобромида возникает интенсивное красное окрашивание). Наличие двух гуанидиновых остатков объясняет характер всех шести атомов азота стрептидина. Эти данные согласуются с результатами потенциометрического титрования стрептидина гидрохлорида и со ступенчатым гидролизом стрептидина гидроокисью бария до стрептомочевины (V) и стрепта-мина (VI).
Возможность синтеза стрептидина (II) из стрептамина (VI) и обратно при помощи S-метилтиоизомочевины (VII) еще более подтверждает наличие гуанидиновых остатков в структуре стрептидина. При ацетилировании стрептидина уксусным ангидридом образуется октаацетильное производное (VIII), в котором четыре ацетильные группы связаны с двумя гуанидиновыми остатками, а остальные четыре ацетильные группы — с четырьмя атомами кислорода. Таким образом, формула стрептидина—C8H1804N6 может быть представлена в виде:
C0H0(OH)4(NH—С—NH2)3
Пн
Поскольку стрептидин содержит на два атома водорода меньше, чем требуется для насыщенного соединения, но не имеет двойной связи и отвечает вышеприведенной эмпирической формуле, для него предложена карбо-циклическая структура (II) инозитольного типа.
Правильность этой структуры подтверждена изучением реакций окисления стрептидина (II) и стрептамина (VI) йодной кислотой, причем найдено, что (II) восстанавливает 2 мол. йодной кислоты, а (VI) — 6 мол; в обоих случаях не происходит образования формальдегида, что указывает на отсутствие первичных спиртовых групп. Для окисления инозита в аналогичных условиях также расходуется шесть атомов кислорода, но не образуется формальдегид, в то время как шестиатомный спирт маннит, имеющий открытую углеродную цепь, требует для окисления пять атомов кислорода и дает
2 мол. формальдегида. (Как известно, реакция окисления йодной кислотой многоатомных спиртов является характерной для доказательства их строения).
Эта же реакция дает возможность решить вопрос и о расположении окси- и аминогрупп в стрептамине (VI). Так, при окислении М,№-дибензо-ильного (или диацетильного) его производного, получаемого частичным гидролизом соответствующего гекса-производного (VIII), используется только 2 мол. йодной кислоты, что исключает возможность расположения аминогрупп в положении 1,2, так как в этом случае восстанавливалось бы не 2, а 3 мол. йодной кислоты:
НО
НО
NHBz NHBz
r^\NHBz ua/\
6 2 5'ДЗ
НО
ОН но
5/
/ 0Н\ /он
он но
NHBz НО
717
Выбор между 1,3- или 1,4-расположением аминогрупп был сделан на основании идентификации продукта последовательного окисления N, N'-ди-бензоилстрептамина (X) йодной кислотой и бромной водой с 2,4-дибензои-ламино-3-оксиглутаровой кислотой (XI). Образование последней в указанных условиях возможно лишь для 1,3-расположения аминогрупп.
Таким образом, основные превращения стрептидина, выявляющие его строение, можно выразить следующей схемой:
ОН Н
/NH2
C=NH
4NH.
Н /
HN
HN
Л
н
он
\
н
NHc
\ ОН
он\
V-
(СН3С0)20
H
NH
I
C=NH
ОАс
Н /
Н
\ ОАс NH \1
HN=C
I
nh2
н
н
\ ОАс ОАс\
/и
Н
VIII
н
NH
I
C^NH
{1н5
он
/I
ОН
NH
I
СО
I
NH
Н
II
NH.
Н /
СООН
BzHN
ОН
соон
н
\
н
NHBz
XI
Н
ОН
он\|
sA
Ва(ОН)2
NH
I
со
н.
HoN
CH3SCNH2 з и 2
он н
он н
С6Н3СОС1
BzHN
Вг0+Н20
718
и
Отсутствие оптической активности у стрептидина, а также стрелками на, содержащего шесть асимметрических атомов углерода, указывает, что он представляет собой одну из теоретически возможных мезоформ.
Окончательным решением вопроса о строении и пространственной структуре стрептидина явился его синтез (Вольфрам, 1948—1950), в ходе которого установлено, что последнему соответствует транс-конфигурация каждого заместителя.
