Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Синтетическим путем циклосерин впервые получен в США в 1955 г. (Штаммер с сотр.) циклизацией а-бензоиламино-Р-хлорпропионогидрокса-мовой кислоты (I) до N-бензоилциклосерина (II). При дебензоилировании метанольным раствором хлористого водорода раскрывается изоксалидоно-
727
вое кольцо с образованием соединения (III), которое под влиянием щелочей вновь превращается в циклосер ин:
XNH j—jCOOCH,
НОСН2СНСООСН3 + C6H5C<f A m
NH, i
A
CONHOH
N HC1GCH8CHCONHOHNa0H
--* I --*
i nhcoc6h5
CeH5
CeH5COHN
I
Ю сн,—CHCOOCH,, h2n
CH3OH “ KOH
1=0
NH
\q/NH HCi NHOH NH2 4 x
II UI
Синтез диклосерина из доступного эфира акриловой кислоты, через эфир р-аминоокси-а-аланина, осуществлен Н. К. Кочетковым с сотр. в 1956 г. по схеме:
СН2=СНСООСН3 (CH^fc'^NONr (CH3)2C=NOCH2CHC1COOCHs
-? (CH3)2C=NOCH2CHCOOH H2NOCH2CHCOOCH3 HaN [=0
I I NH
nh2 nh2 \q/
Эффективный технический синтез этого антибиотика разработан Платт-нером с сотр. в 1957 г. (Швейцария) циклизацией а-амино-Р-хлорпропионо-гидроксамовой кислоты в щелочной среде. Хлоргидрат метилового эфира а-амино-Р-хлорпропионовой кислоты при взаимодействии с гидроксилами-ном циклизуется с выходом до 90% циклосерина. Хлоргидрат метилового эфира а-амино-Р-хлорпропионовой кислоты получают из хлоргидрата метилового эфира серина действием пятихлористого фосфора (в хлороформе) с выходом ^ 90%:
НОСН0СНСООСН3 -*? С1СН„СНСООСН3 NHoOH 2 |
I ’ I -' NH
NH2 • HCl NH„ • HCl \o/
Из cLy /-серина образуется рацемический циклосерин. Для получения соответствующего природному d-изомера исходят из d-серина или проводят расщепление рацемата винной кислотой. Разложение тартратов проводят с помощью ионообменных смол, что связано с применением больших объемов растворителей.
Применяют внутрь для лечения ранних форм туберкулеза, а также в случаях, когда другие противотуберкулезные средства неэффективны, в дозах по 200—250 мг за 30 мин до еды или через 1 ч после еды 4 раза в день. Суточная доза для детей из расчета 0,01—0,02 г на 1 кг веса, но не свыше 0,75 г в сутки.
Хранят с предосторожностью (список Б) в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 20°.
/-Циклосерин используют также в психиатрии как транквилизатор.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Первые сообщения об антибактериальных свойствах плесеней из рода Penicillium относятся к шестидесятым годам прошлого столетия. В 1871 — 1872 гг. русские ученые В. А. Манасеин и А. Г. Полотебнов обратили внимание, что культуральная жидкость, образующаяся при выращивании плесени— Penicillium notatum, не содержит бактерий и обладает лечебным действием. В 1876 г. Тиндаль (Англия) также отметил способность плесени Penicillium убивать бактерии. В 1877 г. П.В. Лебедев наблюдал уменьшение бактерий в желудочно-кишечном тракте под влиянием плесени.
Изучение способности пенидиллинов угнетать золотистый стафилококк описано Флемингом в 1928 г., но внимание к пенициллинам было привлечено лишь с 1940 г., когда было установлено их практическое значение в медицине. Для сравнения активности пенициллинов была предложена условная «оксфордская единица», характеризующая то количество пенициллина, которое в 50 мл мясного бульона способно угнетать рост Staphylococcus aureus.
Химическое изучение состава и строения пенициллинов проводилось значительным числом исследователей во всех странах, в результате чего к 1945 г. благодаря главным образом рентгеноструктурным данным выявилась Р-лактамная природа пенициллинов строения:
/\
RCONHCH---СН С(СН3)2
I I I
СО-N—СНСООН,
где R — СН3(СН2)3СН2-я-амил-, СН3СН2СН=СН=СН2—2-пентенил-, СН3(СН2)5СН2-я-гептил-, С6Н5СН2-бензил, п-НОС6Н4СН2-п-оксибензил% С6Н5ОСН2-феноксиметил - СН2-СНСН25СН2-аллилмеркаптометил-, НООССН(СН2)3-4-амино-4-карбокси-н-бутилпенициллин.
NH2
При большом сходстве в строении пенициллинов активность их различна и в значительной мере зависит от природы радикала; наименее ценным является н-гептилпенициллин, инактивирующийся в организме быстрее других пенициллинов. Путем добавления к питательной среде различных веществ и, в частности, фенилуксусной кислоты, а также отбора определенных штаммов плесени оказалось возможным улучшить промышленное производство бензилпенициллина. С выяснением возможности изменения направления процесса биосинтеза пенициллинов добавлением к питательной среде веществ, используемых плесенью для построения ацильных остатков, было осуществлено получение значительного числа «биосинтетических» пенициллинов, сходных по своему строению с природными, но отличающихся характером радикала (R). Такого рода биосинтетические пенициллины получены и выделены в чистом виде в значительном количестве, но наиболее ценным из них оказался феноксиметилпенициллин, более устойчивый в кислой среде, нежели остальные пенициллины; пригодный для применения внутрь в виде свободной кислоты.
Что касается химического синтеза пенициллинов, то хотя в 1959 г. Шигану с сотр. (США) удалось получить бензил-, феноксиметил- и другие пенициллины, но низкие выхода и многостадийность процессов не позволили использовать их в производстве. Поэтому производство пенициллина осуществляют микробиологическим путем. L
