Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
В р-лактамном кольце связь между атомом азота и атомом углерода карбонильной группы непрочна и легко подвержена расщедлению под влиянием воды, спиртов, аминов, кислот, щелочей, хлорной ртути и других веществ. В их присутствии пенициллины претерпевают обычно глубокие
734
изменения, приводящие к образованию различных продуктов расщепления или присоединения. Вместе с тем, Р~лактамное кольцо в молекуле пенициллина проявляет устойчивость по отношению к окислителям, а также при восстановительных процессах. Инактивация пенициллина путем раскрытия р-лактамного кольца особенно легко протекает под влиянием энзима пени-циллиназы, вырабатываемой многими бактериями.
Антппенициллиназным действием обладают такие вещества, как 2-бен-зилбензимидазол, гистамин и др.
PHENOXYMETH YLPEN1CILL1NUM. PENICILLINUM V
ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН. ПЕНИЦИЛЛИН ФАЬ (V)
СвН,ОСН2СО.\ИСН-СН (СН3)5
о=
N-
соон
ClbHjs05N«
М. в. 350,3
Феноксиметилпенициллин -— белый кристаллический порошок без запаха, кисловато-горького вкуса, негигроскопичен, т. пл. 118—120 , [а)о — 4- 180—200° (с = 1,95%-ный спирт), мало растворим в воде, растворяется в метиловом и этиловом спиртах, ацетоне, хлороформе, бутилацетате, глицерине. Устойчив в слабокислой среде, но разлагается при кипячении со щелочами и в присутствии фермента пенициллиназы. К солнечному свету устойчив. При взаимодействии с растворами хлоргидрата гидроксиламина, едкого натра, а затем уксусной кислоты, а также нитрата меди выделяется зеленый осадок. Для определения удельного поглощения по ГФ1Х 0,09— 0,1 г препарата (точную навеску) растворяют в 4 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, разбавляют водой до 500 мл и определяют оптическую плотность (D) при длине волны 268 ммк и при 274 ммк в кювете с толщинои слоя 1 см. Контрольным раствором служат 4 мл 5°о-ного раствора гидрокарбоната натрия, разведенные водой до 500 мл. При длине волны 268 ммк Е 1%м = 34,8. Отношение D при длине волны 268 ммк к D при длине волны
274 ммк должно быть не менее 1,21 и не более 1,24.
Чистоту препарата определяют по потере в весе не более 1,5°/0 при высушивании в течение 3 ч в вакуум-сушильном шкафу при 60° и остаточном давлении 5 мм рт. ст. и pH 0,5%-ной водной суспензии, определяемом потен-циометрически (2,4—4,0).
Количественное определение феноксиметилпенициллина по ГФ1Х производят методом диффузии в агар с тест-микробом Staphylococcus aureus по ГФ1Х, стр. 838.
В литературе описано большое число химических и физико-химических методов анализа. Из химических отметим цодометрический метод, основанный на связывании пенициллиновой кислотой (после щелочного гидролиза пенициллина) 8 эквивалентов йода при проведении реакции в ацетатном и фталатном буферном растворе при pH 4,5:
СН3
СН
>
СНСООН
'\„ xNH
чсн/
СНСООН
I
NHCOR
СН3
СН,
СН3
/С—СНСООН 3j2 + зн„о /
\
\с-
-снсоон
SH NH,
i
о3н
NH,
О
-.н/
^ССНСООН
J2 -f- HgO
СН(СООН^
I
NHCOR
NHCOR
24*
734
ч,идсрл\<1ние п нициллина определяют по разнице в количестве йода, затраченного до щелочного гидролиза и после инактивации щелочью. Как видно из реакций, йод окисляет сульфгидрильную группу до S03H-rpynnbi, а пенальдиновую кислоту до ациламиномалоновой. Необходимо подчеркнуть, что количество расходуемого йода существенно зависит от ряда факторов: температуры, концентрации йода и калия йодида, длительности процесса расщепления пенициллина и др.
Другая группа методов основана на раскрытии (5-лактамного кольца пенициллина с образованием пенициллоиновых кислот, которые флуоресцируют, окрашены или способны превращаться в окрашенные соединения. Так, при взаимодействии пенициллинов с N- (1-нафтил-4-азобензол^этилен-диамином (XXII) или 2-метокси-6-хлор-9-((5-аминоэтил)-аминоакридином (XXIII) образуются соединения, из которых первое может быть определено колориметрически, второе — флуорометрически; точность методов ±10°о.
NHCH2CH2NH2
vy
N=N<^
NHCH„CHoNH„
I ' ‘
/^ОСН,
Cl
XXII
XXIII
По другому методу, при взаимодействии пенициллинов с гидроксила-мином образуются гидроксамовые кислоты, дающие окрашенные соединения с солями железа, определяемые колориметрически. Феноксиметилпенициллин должен содержать не менее 1600 ЕД/мг\ 1 ЕД соответствует специфической активности 0,00059 мг кристаллической феноксиметилпеницилли-новой кислоты. Теоретическая активность кристаллического феноксиметил-пенициллина 1695 ЕД/жг.
Препарат выпускают в стеклянных, хорошо закупоренных банках или в полиэтиленовых пакетах по 0,5 кг и более.
Хранят с предосторожностью (список Б) в сухом помещении; срок годности 2 года. Высшая разовая доза — 400000 ЕД, суточная —-1200 000 ЕД.
Применяют для лечения инфекционных заболеваний в виде таблеток или драже по 100 000 и 200 000 ЕД; средняя доза для взрослых 200 000 ЕД 4—5 раз в день. Для детей в возрасте до 3 лет: разовая доза — 2500 ЕД на 1 кг веса; 3—4 года разовая доза — 125 000—150 000 ЕД, суточная — 250 000—300 000 ЕД; 5—6 лет — разовая 150 000—200 000 ЕД, суточная —-300 000—400 000 ЕД; 7—9 лет — разовая 250 000 ЕД, суточная — 500 000 ЕД; 10—14 лет — разовая 250 000—300 000 ЕД, суточная — 500 000— 600 000 ЕД. Кроме указанного препарата, имеют применение: a) Benzyl-penicillinum — natrium crystallisatum; Penicillinum-natrium crystalli-satum; Benzylpenicillinum Natricum Ph. I. —русские наименования соответственно: бензил-пенициллин-натриевая соль кристаллическая, пенициллин кристаллический-натриевая соль — C16H1704N2SNa, М. в. 356,39; б) Benzylpenicillinum-kaliumcrystallisatum; Penicillinum-kalium crystallisatum. Benzylpenicillinum Kalicum Ph. I. -бензилпенициллин—калиевая соль кристаллическая, пенициллин кристаллический—калиевая соль Ci6H1704N2SK, М. в. 372, 49; в) новокаиновая соль бензилпенициллина;
