Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
СН, СН3
\/
>С
СН3 СН3
CH3COSH
н
С—SCOCHo —
o2nccooc2h5
IX
o2nchcooc2h5
X
СН3 СН;
/ CSH
Н3С
+
/ \/ \
сн.
CHgCOHNCHCOOH
XI
НВг
з Пиридин
СНСООСоН,
сн.
снч сн.
\
‘2 5
XII
CSH
I
h2nchcooh
II
Упомянутый выше этиловый эфир а-нитро-Р,Р~диметилакриловой кислоты (IX) получают при нитровании этилового эфира р,р-диметилакриловой кислоты концентрированной азотной^ кислотой. Существенно отметить принадлежность пеницилламина, образующегося при распаде пенициллина, к пространственному ряду d-аминокислот, не характерному для природных веществ, и возможность расщепления синтетического d, /-пеницилламина на оптические антиподы с помощью бруциновых солей. Установлено резкое различие в биологических свойствах'синтетических d- и /-пеницилламинов; в то время как первый из них не оказывает вредного влияния на белых крыс, второй вызывает остановку их роста и гибель.
Строение второго продукта, получающегося при гидролизе пеницил-* лина, — пенальдиновой кислоты (IV) было выяснено на основании реакции декарбоксилирования; при этом выделен N-ациламиноацетальдегид ап) — пениллоальдегид, который при дальнейшем гидролизе превращают в аминоацетальдегид (XIII) и кислоту (XVI). С другой стороны, при гидрировании метилового эфира бензилпенальдиновой кислоты (XV) и после-
дующем гидролизе получен продукт, аналогичный синтетическому цикло-гексилацетил-<2-аланину (XVI):
°^с /СООН r/Р с
н/ ^соГ^н” <!;н,Н + ^ООН
NHCOR | |
NHCOR NH.
IV III XIII XIV
оч сн, соосн3 сн3 соон
>сч /СООСН, \/ \/
W Y, 1 н I- СН Н2Р СН
I I
NHCOCH С Н NHCOCHsC,H„ NHCOCH,C,H1(
2 в 5
XV XVI
/SX/CH3 RCONHCH—СН Сч I I I хсн3 ноос—NH—снсоон
XVII
Структура пенальдиновых кислот подтверждена также синтезом (Мо-рель, 1951). Для установления взаимной связи пеницилламина (II) и пенал ьдиновой кислоты (IV) важным явился щелочной гидролиз бензил пенициллина. Выделенной при этом пенициллоиновой кислоте на основании ее свойств была приписана структура (XVII), правильность которой была доказана синтезом а-метилового эфира этой кислоты.
При формилировании метилового эфира фенацетилглицина (XVIII) этилформиатом получен метиловый эфир бензилпенальдиновой кислоты
(XIX), который при конденсации с d-пеницилламином (II) образует а-ме-тиловый эфир бензилпенициллоиновой кислоты (XVIII):
/СООСН3 гппгн
/ нсоос2н5 ^С. /сооснз
сн2 *н/ \сн il
^NHCOCHoCrH
NHCOCH2ChH3
XVIII XIX
Н3с
H,c/J
\-соон
NH
?* У
снсоосн,
I
NHCOCH2CeH5
XX
При действии на пенициллоиновую кислоту (XVII) раствора хлорной ртути обнаружены пеницилламин (II), пениллоальдегид (III) и углекислота.
Пенициллоиновая кислота, получаемая из пенициллина в результате присоединения элементов воды, является дикарбоновой кислотой, содержащей в тиазолидиновом цикле иминогруппу, сам же пенициллин, как показывает электрометрическое титрование, является одноосновной кислотой, не содержащей основных групп. Из этого следует, что а-карбоксильная группа пенициллоиновой кислоты образуется путем гидролиза амидной связи и пенициллину соответствует формула (I), содержащая конденсированную систему тиазолидинового и Р-лактамного циклов. Формула пени*
24 А. М. ХаледкиЙ
733
^-vumo cbidbiB ла некоторые сомнения в связи с наличием в ней четырехчленного Р-лактамного кольца, которое до этого не было обнаружено среди природных соединений. Однако изучение реакций гидролиза и каталитического гидрирования пенициллина показали, что в мягких условиях, ис~ ключающих изомеризацию, удается получить вещество, обладающее р-лак-тамным кольцом, — дестиопенициллин (XX). Строение его установлено последовательным превращением в дестиопенициллоиновую (XXI) и де-стиопениллоиновую (XXIII) кислоты:
СН.
\
СН
снснсоон
сн
сн.
Чснснсоон
/
нх со чсн/
I
NHCOR
XXI
НоО
NH
/
сн3
СН /
>снсндоон
I
NHCHXH.KHCOR
НоС< -СО,
^снсоон I
NHCOR XXII
ххш
;з 11 ш7 • АтамС
— 8 <•> fimoMN
п -©<?
'10 о АтомО
16, го 21
18 0 Атомв
24 23
Рис. 2. Пространственное строение иона бензил пенициллина.
Данные о межатомных расстояниях в молекуле бензилпенициллина, полученные при помощи рентгенокристаллографических исследований,
также подтвердили наличие в структуре пенициллина четырехчленного р-дактамного кольца (рис. 2).
Основные особенности пространственного строения иона бензилпени* циллира заключаются в том, что в последнем тиазолидиновое кольцо не является строго плоскостным — углеродный атом кольца, который соединен с карбоксильной группой (С5), лежит вне плоскости других атомов цикла. Атом кислорода карбонильной группы Р-лактамного кольца (С13) не находится в одной плоскости с этим кольцом, а несколько отклонен в направлении к тиазолидиновому циклу. Угол между плоскостями тиазолидинового и Р-лактамного колец составляет примерно 120°. Карбоксильная группа и Р-лактамное кольцо находятся в транс-положении по отношению к плоскости тиазолидинового кольца, тогда как фенилацетамидная группировка и тиазолидиновое кольцо лежат по одну сторону р-лактамного кольца. В кристаллах металлических солей бензилпенициллина углеводородные радикалы (бензильная и две метальные группы) расположены с одной стороны молекулы, а все атомы кислорода с другой. В растворах же ацильный остаток может обладать свободным вращением. Особенности строения молекулы являются причиной своеобразного ее поведения в присутствии различных реагентов. Взаимное влияние тиазолидинового и Р-лактамного колец приводит к тому, что бициклическая система характеризуется специфическими особенностями, резко отличающимися от свойств каждой из этих кольчатых группировок в отдельности. Тиазолидиновое кольцо обладает высокой устойчивостью благодаря наличию при атоме азота ацильного остатка, входящего в состав р-лактамной группировки, и действительно большинство из описанных реакций пенициллинов не связано с расщеплением тиазолидинового кольца (гидролиз, изомеризация и др.).
