Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
3) относительно стабильные связи, которые гидролизуются с заметной скоростью только ферментативно; к ним относятся уретановая, амидная, тиомочевинная и мочевинная связи;
4) стабильные связи, которые, за исключением особых случаев, в физиологических условиях не гидролизуются; это азосвязь, аминная и простая эфирная связи, а также связь углерод— углерод; участие соседних групп может, правда, привести к их распаду по различным механизмам.
Гидролитическая стабильность связи ФАП — полимер определяется не только характером самой связи, но и другими факторами, общими для макромолекулярных реакций [8]: участием соседних групп (обычно карбоксильных, гидроксильных или аминных), пространственными и гидрофобными эффектами, плотностью заряда и т. д. Эти факторы могут иметь динамический характер, т. е. их величина и вклад в гидролитическую стабильность способны изменяться по мере прохождения мак-ромолекулярной реакции. В результате кинетические параметры высвобождения ФАВ из ФАП становятся переменными,
а сам ход процесса — сложным и зачастую не приводящим к завершению реакции.
Аналогичные факторы могут играть роль и в процессе присоединения ФАВ к полимеру-носителю.
Для того чтобы свести указанные факторы к минимуму (в первую очередь это относится к пространственным и гидрофобным эффектам), между ФАВ и полимером-носителем вводят «вставку». Ее роль та же, что и в случае сорбентов для афин-ной хроматографии. «Вставка» во многих случаях (хотя и не во всех) представляет собой бифункциональный реагент, одним концом связанный с полимером-носителем через связь X (см. рис. 2.1), а другим — с ФАВ через связь X'. Связь X может быть либо прочной (постоянная «вставка», которую следует рассматривать как часть полимера-носителя), либо способной к гидролизу (временная «вставка», которая в свободном виде должна быть биологически инертна). При достаточной длине «вставки» связь X' мало подвержена влиянию главной полимерной цепи ФАП, и поведение последней приближается к поведению аналогичной связи в низкомолекулярных соединениях, в чем, собственно, и заключается цель использования «вставки». Этот факт особенно важен для ферментативного отщепления ФАВ от ФАП (реакция между двумя полимерами) и для ФАП, взаимодействующих с рецепторами на поверхности клеток без отщепления действующего начала. Степень подвижности функциональных групп (или остатков ФАВ) на концах «вставок» зависит от их гибкости и длины [9]. То же можно сказать и о ферментативном отщеплении этих групп.
Далеко не все ФАВ, применяемые в медицине, могут быть компонентами ФАП. Так, нецелесообразно присоединять к полимеру ФАВ, рассчитанные на кратковременное действие, медленно метаболизируемые или выводимые организмом, а также малоактивные ФАВ, применяемые в больших дозах. Наоборот, некоторые типы ФАВ могут оказаться особенно полезными для присоединения к полимерам. К ним относятся:
ФАВ, которые используются для лечения хронических заболеваний, требуют частого и длительного приема (быстро ме-таболизируются или выводятся)—с целью продления срока действия, снижения частоты приема и достижения более стационарной фармакокинетики;
ФАВ с малой терапевтической широтой (многие химиотерапевтические средства) — с целью повышения избирательности их действия;
высокоактивные биорегуляторы (гормоны, витамины, кофер-меиты и т. д.), которые желательно вводить малыми дозами, но постоянно;
ФАВ, применяемые местно,— для предупреждения их распространения по всему организму во избежание возникновения побочных эффектов;
ФАВ, которые в свободном состоянии неустойчивы (например, ферменты), или токсичны — с целью стабилизации и продления сроков действия.
Удельная физиологическая активность ФАВ, присоединенного к полимеру-носителю, может быть ниже, равна или даже выше, чем у свободного ФАВ. Понижение активности связано с неполной доступностью ФАВ для соответствующего рецептора, неполным отщеплением от полимера, а также с транспортными ограничениями, свойственными полимерам. Повышение активности наблюдается в тех случаях, когда ФАП концентрируется в месте действия в большей степени, чем соответствующее низкомолекулярное ФАВ.
Возможность сочетания ФАВ с полимерным носителем определяется наличием в нем подходящих функциональных групп. Для электровалентного связывания с полиэлектролитами это карбоксильные, аминные или аммониевые группы. Для ковалентного связывания с функциональными полимерами обычно используют функциональные группы ФАВ (—ОН, —SH, —NH2,
—NHR, —NR2, —СНО, —COR, —СООН и т. д.). При гидролитическом механизме действия ФАП для связывания с полимером можно использовать даже те функциональные группы ФАВ, которые ответственны за его активность, хотя в других случаях эти группы должны быть свободны. Если подходящие группы в ФАВ отсутствуют, то они могут быть специально введены, но так, чтобы активность ФАВ при этом качественно не изменилась.
Рассмотренная модель не является единственно возможной схемой построения ФАП, хотя она наиболее универсальна. Так, присоединение ФАВ к полимеру может быть осуществлено не только по боковым, но и по концевым группам последнего. В этом случае в качестве полимера-носителя обычно используют полиэтиленгликоль небольшой молекулярной массы. Емкость носителя невелика — один или два остатка ФАВ на макромолекулу, однако ее можно увеличить, присоединив к концевым группам кластерирующие остатки типа трисгидроксиметилами-нометана. Если ФАВ представляет собой белок, то можно присоединить к нему несколько полимерных цепей с образованием звездообразного полимера (см. гл. 5).
