Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Более удачным представляется использование разных групп для связывания ФАВ и придания растворимости. В сополиме-
pax гидрофильных, но не функциональных мономеров с функциональноспособными мономерами можно регулировать состав полимера, а в ряде случаев и микроструктуру цепи. Количество связывающих групп может быть задано заранее. Образования блоков из реакционноспособных мономеров, которые впоследствии привели бы к получению ФАП кластерной структуры, можно избежать подбором сомономеров с подходящими константами сополимеризации. Обычно желательны чередующиеся 1 сополимеры, которые при высокой емкости обладают заранее известной химической структурой цепи. Из гидрофильных сомономеров чаще всего используют винилпирролидон, акриламид, М-(2-гидроксипропил)акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат. Из реакционноспособных сомономеров применяют акролеин, кротоновый альдегид, (мет) акриловую кислоту, кротоновую кислоту, малеиновый ангидрид, эпоксипропилметакрилат, производные виниламина и винилового спирта, аминоэтилмет-акрилат и т. д. Большая группа аллильных сополимеров, которые могут быть использованы в качестве полимеров-носителей, описана в работе [12]. Сополимеры винилпирролидона с диа-цеталем акролеина («Совиаль»), кротоновой кислотой, эпокси-пропилметакрилатом, малеиновым ангидридом и винилфталими-дом можно рассматривать как стандартный набор карбоцепных полимеров-носителей, содержащих в свободном или скрытом виде наиболее часто применяемые для связывания ФАВ функциональные группы (—СНО, —СООН, —NH2 и др.). Аналогичные носители получены на основе функциональных аллильных сомономеров.
Из гетероцепных полимеров-носителей применяют поли-этиленимин [13], полиэтиленгликоль [14], поли-сс^-аминокис-лоты, полиамиды, полиэфиры и полифосфазены. Свойства по-лиэтиленимина зависят от того, линейный он или разветвленный. Разветвленный полимер наряду со вторичными содержит третичные и первичные аминогруппы, которые используют для связывания ФАВ. Полиэтиленгликоль широко применяется для модификации белков (см. гл. 5). Поли-/.-а-аминокислоты, а также регулярные полипептиды могут содержать различные функциональные группы, обладают вполне определенной вторичной структурой и способны к биодеструкции. Поли-1-лизин и поли-/,-глутаминовая кислота — наиболее употребляемые носители этого типа, однако оптически чистые поли-?-аминокис-лоты пока еще трудно доступны. Поли-Д L, -а, р-аспартамид, получаемый полимеризацией аспарагиновой кислоты в виде по-лисукцинимида, может быть легко превращен в различные производные [15] и с химической точки зрения удобен как полимер-носитель. Правда, из-за наличия звеньев с D-конфигурацн-ей он не способен к биодеструкции. Потенциально ценные как полимеры-носители четвертичные полиэфирамины, способные к биодеструкции, синтезированы сополимеризацией с раскрытием
цикла конидина и Р-пропиолактона с последующей кватерниза-цией функциональными алкилгалогенидамн [16]. В последнее время нашли применение в качестве носителей разнообразных ФАВ биодеструктирующиеся неорганические полимеры — полифосфазены [18]. Скорость их биодеструкции и растворимость можно регулировать, вводя различные заместители у атома фосфора.
В качестве полимеров-носителей нашли применение также все три основных класса биополимеров: полисахариды, белки и нуклеиновые кислоты. Среди полисахаридов наиболее популярен декстран, который использован примерно в половине работ по ФАП [19]. Декстран хорошо зарекомендовал себя в биологическом плане (см. гл. 1), и производится в промышленном масштабе с разными М и ММР. Он способен к биодеструкции так же, как по крайней мере некоторые его производные, хотя химическая модификация и ухудшает свойства декстрана как субстрата глюкозидаз [20]. Сам декстран химически довольно инертен, поэтому разработаны различные методы его «активации» [19]. Во многих случаях декстран окисляют перйодатом, получая диальдегиддекстран [21], который легко и селективно реагирует в мягких условиях с первичными аминами. Следует иметь в виду, однако, что реакции образования диальдегидпо-лисахаридов и их взаимодействие с аминами неоднозначны (см. гл. 3). Кроме того, такие макромолекулы постепенно претерпевают неферментативный гидролиз по окисленным ангидро-глюкозным звеньям (см. гл. 6). «Активация» декстрана другими методами: бромциановым циклических карбонатов, смешанных карбонатов, карбодиимидным (для карбоксиметилдекстрана) также в той или иной мере сопровождается модификацией структуры декстрана, в основном сшиванием полисахаридных цепей и появлением заряженных групп. Показано, что производные декстрана с одинаковыми заместителями, синтезированные разными методами, фармакокинетически различны [2].
Следовательно, способность декстрана к биодеструкции, выведению из организма и ряд других биологических свойств не обязательно распространяются на его производные. По-видимому, то же относится и к другим полимерам-носителям, которые при присоединении ФАВ претерпевают вторичные превращения, такие как сшивание или деструкция.
Другие полисахариды — крахмал (амилоза), О-(2-гидрокси-этил)крахмал, водорастворимая карбоксиметилцеллюлоза и ее диальдегидное производное — используются реже [23]. Гепарин как носитель с собственной физиологической активностью особенно пригоден для тромболитических ФАВ [24]. Все эти полимеры способны к биодеструкции. Возможно, что то же относится и к искусственному полисахариду — фиколлу (сахарозе, сшитой эпихлоргидрином).
