Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Из соображений безопасности для здоровья считается, что любое постороннее вещество (ксенобиотик), введенное в организм, должно быть выведено из него в разумные сроки либо
как таковое, либо в виде метаболитов. Контролируемая биодеструкция полимеров позволяет не только управлять выведением полимеров, но и регулировать место и длительность действия ФАП [31].
Как уже отмечалось, макромолекулы ниже определенной М, которая различна для полимеров разной структуры, постепенно выводятся в результате почечной фильтрации. Такие же, а также более тяжелые макромолекулы захватываются клетками ретикуло-эндотелиальной системы и других органов в результате различных видов эндоцитоза. Попав в лизосомы, они перевариваются (биодеструктируют) до более легких и даже низкомолекулярных фрагментов, после чего выбрасываются из клеток в результате экзоцитоза (процесс, обратный эндоцитозу) или утилизируются в клетках. Выброшенные из клеток фрагменты макромолекул выводятся через почки. Поэтому для не особенно больших макромолекул, а также для макромолекул достаточно высокой М, но способных к биодеструкции в лизо-сомах или даже раньше — ферментами плазмы крови, принципиальных проблем с выведением из организма не возникает.
Полимеры, способные к метаболизму, называют биодеструк-тируемыми. К ним относятся прежде всего биополимеры: белки, нуклеиновые кислоты и некоторые полисахариды. С рассматриваемой точки зрения применение биополимеров как носителей ФАВ наиболее желательно. Значительная часть описанных в литературе ФАП в своей основе имеет белки (альбумин, антитела и т. д.) или полисахариды (в основном декстран), а в отдельных случаях и нуклеиновые кислоты (для противоопухолевых ФАВ). Однако химическая модификация биополимеров, особенно полисахаридов, заметно снижает способность к биодеструкции, ухудшая их свойства как субстратов соответствующих ферментов. Кроме того, по некоторым важным показателям (простота синтеза, вариабельность структуры, устойчивость, доступность) синтетические полимеры заметно превосходят биополимеры как носители ФАВ.
Лишь немногие синтетические полимеры способны к биодеструкции. В основном это аналоги белков — поли-?-а-амнно-кислоты, а также некоторые фосфорсодержащие полимеры, например полифосфазены. Карбоцепные полимеры, за исключением полиалкилцианакрилатов как правило не подвергаются деструкции в организме с заметной скоростью.
Слишком быстрое удаление ФАП из организма нежелательно, так как это не позволяет реализовать эффект пролонгации действия [32]. Поэтому применение быстро фильтрующихся через почки полимеров с низкой М в большинстве случаев нецелесообразно. В принципе ФАП, за исключением тех, которые действуют в кровяном русле, вообще не должны удаляться в неизменном виде через почки, а должны попадать в клетки, в которых они проявляют активность и затем подвергаются
биодеструкции. Особенно остро стоит вопрос о биодеструкции для различных кровезаменителей, которые применяются в больших дозах. Диагностические полимеры, напротив, используются в столь малых дозах, что неполным выведением можно пренебречь, и биодеструкция для них не обязательна.
Для полидисперсных полимеров способность к почечной фильтрации зависит от ММР, а точнее от гидродинамических радиусов макромолекулярного клубка. Поэтому именно наиболее высокомолекулярные фракции в конечном итоге будут определять способность полимера к полному удалению через почки. Большую роль играют относительные скорости почечной фильтрации и поглощения клетками ретикуло-эндотелиальной системы, которые зависят соответственно от М и гидрофобности полимера [33]. Чем больше М, тем медленнее фильтрация, а чем гидрофобнее полимер, тем сильнее он захватывается клетками. Реабсорбция в почках также увеличивается с ростом гидрофобности. Полианионы фильтруются медленнее, чем нейтральные макромолекулы того же размера. Вариацией структурных факторов, так же как и изменением М, можно регулировать время циркуляции полимера в кровяном русле. Таким образом, биодеструктируемость является важнейшим свойством ФАГ1, от которого в значительной степени зависят перспективы их практического применения [34].
Как и для низкомолекулярных соединений, метаболизм полимеров осуществляется почти исключительно под действием ферментов. Для ФАП это в основном лизосомальные ферменты, хотя ферменты плазмы также принимают участие в метаболизме (например, для полисахаридов). Поэтому для эффективной биодеструкиии полимеры должны попасть в клетки.
Практически единственным эффективным путем введения растворимых ФАП в организм являются инъекции (внутривенные, подкожные, внутримышечные и т. д.) [35]. Полимеры, как правило, не проникают через кожу и плохо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Общая схема распределения и выведения ФАП из организма, приведенная в [35], хотя и составлена для частного примера, но имеет общее значение (рис. 2.4). Из нее видно, что полимер может быть выведен из организма только двумя путями: с мочой (относительно быстро, но только для макромолекул с ограниченной М) и желчью (медленно, но без ограничения М). Из кровотока в ткани полимеры переходят с разной скоростью в зависимости от структуры мембраны в данном месте (легко — в печень, селезенку и костный мозг, трудно — в эндокринные железы, мышцы и особенно в центральную нервную систему).
