Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Белки и, в первую очередь, сывороточный альбумин и иммуноглобулины представляют собой полимеры-носители с биологической активностью. Последние обычно используют для придания ФАП биоспецифичности в отношении антигенов клеточной поверхности или рецепторов, подверженных специфическому эндоцитозу. В этом отношении они не имеют конкурентов среди других полимеров. Недостатками белков как носителей ФАВ являются невысокая стабильность, а для иммуноглобулинов — низкая емкость по присоединяемому веществу из-за возможного нарушения конформации активных центров и снижения иммунологической активности. Присоединение ФАВ к белкам может придать им антигенность (см. гл. 4). В большинстве случаев ФАВ связывают с белками амидной связью, используя концевые аминогруппы остатков лизина. Такие связи гидролизуются лизосомальными ферментами.
Нуклеиновые кислоты как полимеры-носители пока применяют редко и только для противоопухолевых ФАВ с целью придания им лизосомотропных свойств (см. гл. 4). Комплексы ФАВ с ДНК достаточно прочны в кровяном русле, но разрушаются в лизосомах. Как и белки, нуклеиновые кислоты представляют собой биодеструктирующиеся носители.
Выбор полимера-носителя для получения конкретного ФАП зависит от ряда факторов, важнейшие из которых следующие:
1) фармакокинетические (транспортные) свойства полимера-носителя, позволяющие ему достигать места действия в организме; желательно, чтобы накопление носителя в органе-мишени было выше, чем в других местах;
2) наличие в полимере-носителе необходимых функциональных групп для связывания ФАВ или ФАВ со «вставкой» выбранным типом связи, который зависит от предполагаемого механизма действия ФАП и обеспечивает отщепление ФАВ в месте проявления активности;
3) М и ММР полимера-носителя, которые определяют сроки его циркуляции в кровяном русле в соответствии со скоростью выведения через почки и скоростью поглощения клетками ретикуло-эндотелиальной системы;
4) способность полимера-носителя электростатически связываться с поверхностью клетки или с помощью подходящих функциональных групп и затем проникать внутрь клеток; если конструируемый ФАП должен действовать в кровяном русле, то взаимодействие полимера-носителя с поверхностью клетки должно быть минимальным, как это, например, имеет место в случае нейтральных полимеров.
5) способность полимера-носителя к биодеструкции в случае превышения предела М, чтобы полимеры данного типа или их метаболиты могли бы выводиться через почки;
6) наличие собственной физиологической активности поли-
мера-носителя (после дезактивации реакционноспособных групп) и ее соотношение с активностью ФАВ (потенциирование или антагонизм);
7) доступность стандартного полимера-носителя, если предполагается создание полимерного лекарственного препарата.
2.4. ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПОЛИМЕРОВ В ОРГАНИЗМЕ
Одно из наиболее важных преимуществ, которое может быть реализовано в ФАП, это селективность по отношению к одному или немногим типам клеток или органов. Это относится к ФАП, действующим на поверхности клеток или внутри них, для которых можно выделить три уровня селективности [25]. На первом, самом низком уровне, полимерный носитель только препятствует взаимодействию ФАП с одним или немногими видами нецелевых клеток. На втором, более высоком уровне, повышенная концентрация ФАП наблюдается в органе-мишени, а концентрация его вне мишени такая же или ниже, чем при использовании соответствующего низкомолекулярного ФАВ. Третий и наивысший уровень селективности имеет место в том случае, когда ФАП действует только на целевые клетки или клетки органа-мишени.
Для ФАП, действующих вне клеток, могут быть достигнуты лишь первые два уровня селективности за счет регулируемого распределения между плазмой, лимфой, межклеточной жидкостью и т. д., возникающего под влиянием конкретного гидро-фильно-липофильного баланса ФАП. Низкая способность полимеров проникать через капиллярные барьеры и другие биомембраны позволяет превратить присоединенные ФАВ общего действия в местно или ограниченно действующие. Именно так обстоит дело с полимерными производными местных анестетиков и некоторых антимикробных средств. Полимерные производные катехоламинов, действующих на поверхности клеток, дифференцированно воздействуют на рецепторы, расположенные на поверхности клеточных мембран, в то время как рецепторы, расположенные в глубине клеток, не контактируют с ФАП из-за ограничения доступа к ним. Действие ФАП в макромолекуляр-ном состоянии на центральную нервную систему, по-видимому, исключено. Это очень важный эффект, так как центральное действие обычно превосходит местные эффекты. Для непосредственного введения ФАВ в орган-мишень без предварительной циркуляции в кровяном русле используют относительно постепенно деградирующие микрочастицы, эмболизирующие часть мелких сосудов, ведущих к органу, или ковалентно прикрепляющиеся к поверхности клеток (см. гл. 6). Предложенное ранее внутриопухолевое введение реакционноспособных ФАП для закрепления на ткани не нашло широкого применения. Известны,
